PAnitumumab REchallenge suivi de REgorafenib versus la séquence inverse (PARERE)

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 18 ans.
• Consentement éclairé écrit aux analyses moléculaires.
• Diagnostic histologiquement prouvé du CCR.
• Au moins une lésion mesurable selon RECIST1.1
• ECOG PS ≤ 1.
• CCRm précédemment traité pour une maladie métastatique avec, ou non considérés comme candidats pour, fluoropyrimidine, oxaliplatine, irinotécan et anticorps monoclonal anti-angiogénique (bevacizumab ou aflibercept).
• RAS (codons 12, 13, 59, 61, 117 et 146 des gènes KRAS et NRAS) et BRAF (mutation V600E) wt statut de CCR primaire ou de métastases associées (évaluation en laboratoire local).
• Traitement antérieur de première intention contenant un anti-EGFR produisant au moins une réponse partielle ou une maladie stable ≥ 6 mois.
• Au moins 4 mois se sont écoulés entre la fin de l'administration d'anti-EGFR de première ligne et le dépistage.
• Au moins une ligne de traitement entre la fin de l'administration d'anti-EGFR de première ligne et le dépistage.
• Disponibilité de l'échantillon de plasma pour la biopsie liquide dans les 28 jours précédant l'inscription.
• RAS (codons 12, 13, 59, 61, 117 et 146 des gènes KRAS et NRAS) et BRAF (mutation V600E) statut wt de l'ADN-ct lors du dépistage (évaluation en laboratoire central au moyen du test de mutation IdyllaTM ctKRAS-NRAS-BRAF) .
• Consentement éclairé écrit pour étudier le traitement et les procédures.
• Espérance de vie d'au moins 12 semaines.
• Disponibilité de tissus tumoraux d'archives (tumeur primaire et métastases ou au moins l'une des deux) pour l'analyse des biomarqueurs.
• Disponibilité d'échantillons biologiques pour les analyses moléculaires translationnelles.
• Neutrophiles ≥1,5 x 109/L, Plaquettes ≥100 x 109/L, Hgb ≥ 9 g/dl.
• Bilirubine totale ≤ 1,5 fois les limites normales supérieures (UNL), ASAT (SGOT) et/ou ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL (ou <5 x UNL en cas de métastases hépatiques), phosphatase alcaline ≤ 2,5 x UNL ( ou <5 x UNL en cas de métastases hépatiques).
• Clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min ou créatinine sérique ≤ 1,5 x UNL.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test sanguin de grossesse négatif lors de la visite de référence. Pour cet essai, les femmes en âge de procréer sont définies comme toutes les femmes après la puberté, à moins qu'elles ne soient ménopausées depuis au moins 12 mois, qu'elles soient chirurgicalement stériles ou qu'elles soient sexuellement inactives. . Un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique peut être utilisé pour confirmer un état post-ménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif. Cependant en l'absence de 12 mois d'aménorrhée, une seule mesure de FSH est insuffisante.
• Les sujets et leurs partenaires doivent être disposés à éviter une grossesse pendant l'essai et jusqu'à 8 semaines après le dernier traitement d'essai. Les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer et les sujets féminins en âge de procréer doivent donc être disposés à utiliser une contraception adéquate approuvée par l'investigateur (mesure contraceptive de barrière ou contraception orale).
• Volonté et capacité à respecter le protocole.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par régorafenib.
• Radiothérapie sur n'importe quel site dans les 4 semaines précédant l'étude.
• Métastases cérébrales non traitées ou compression de la moelle épinière ou tumeurs cérébrales primitives.
• Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie.
• Hypertension non contrôlée et antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
• Significatif sur le plan clinique (c.-à-d. active) maladie cardiovasculaire, par exemple accidents vasculaires cérébraux (≤ 6 mois), infarctus du myocarde (≤ 6 mois), angor instable, insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur de la New York Heart Association (NYHA), arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments.
• Maladie vasculaire importante (par ex. anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou une thrombose artérielle récente) dans les 6 mois suivant l'inscription à l'étude.
• Toute thromboembolie veineuse antérieure ≥ NCI CTCAE Grade 4.
• Antécédents de fistule abdominale, de perforation GI, d'abcès intra-abdominal ou de saignement GI actif dans les 6 mois précédant le premier traitement à l'étude.
• Autres tumeurs malignes coexistantes ou tumeurs malignes diagnostiquées au cours des 5 dernières années, à l'exception du carcinome basocellulaire et épidermoïde localisé ou du cancer du col de l'utérus in situ.
• Manque d'intégrité physique du tractus gastro-intestinal supérieur, syndrome de malabsorption ou incapacité à prendre des médicaments par voie orale.
• Hypersensibilité connue aux médicaments à l'essai ou hypersensibilité à tout autre composant des médicaments à l'essai.
• Tout médicament concomitant contre-indiqué pour une utilisation avec les médicaments à l'essai selon les informations sur les produits des sociétés pharmaceutiques.
• Diagnostic de pneumopathie interstitielle ou de fibrose pulmonaire.
• Infections actives non contrôlées ou autres maladies concomitantes cliniquement pertinentes contre-indiquant l'administration de panitumumab et de régorafenib.
• Traitement avec n'importe quel médicament expérimental dans les 30 jours précédant l'inscription ou 2 demi-vies d'agent expérimental (selon la plus longue).
• Femmes enceintes ou allaitantes. Femmes en âge de procréer avec un test de grossesse positif ou nul au départ. Les femmes ménopausées doivent être en aménorrhée depuis au moins 12 mois pour être considérées comme n'ayant pas le potentiel de procréer. Hommes et femmes sexuellement actifs (en âge de procréer) ne souhaitant pas pratiquer la contraception (mesure contraceptive de barrière ou contraception orale) pendant l'étude et jusqu'à 8 semaines après le dernier traitement d'essai.