PAnitumumab REchallenge, gefolgt von REgorafenib im Vergleich zur umgekehrten Reihenfolge (PARERE)

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre.
• Schriftliche Einverständniserklärung zu molekularen Analysen.
• Histologisch gesicherte Diagnose von CRC.
• Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST1.1
• ECOG PS ≤ 1.
• mCRC, das zuvor wegen einer metastatischen Erkrankung mit Fluorpyrimidin, Oxaliplatin, Irinotecan und antiangiogenem monoklonalem Antikörper (Bevacizumab oder Aflibercept) behandelt wurde oder nicht als Kandidaten dafür in Betracht gezogen wird.
• RAS (Codons 12, 13, 59, 61, 117 und 146 der KRAS- und NRAS-Gene) und BRAF (V600E-Mutation) wt-Status des primären CRC oder verwandter Metastasen (Bewertung durch lokales Labor).
• Frühere Anti-EGFR-haltige Erstlinientherapie, die mindestens zu einem teilweisen Ansprechen oder einer stabilen Erkrankung über ≥ 6 Monate führte.
• Zwischen dem Ende der Erstlinien-Anti-EGFR-Gabe und dem Screening vergingen mindestens 4 Monate.
• Mindestens eine Therapielinie zwischen dem Ende der Erstlinien-Anti-EGFR-Gabe und dem Screening.
• Verfügbarkeit einer Plasmaprobe für die Flüssigbiopsie innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung.
• RAS- (Codons 12, 13, 59, 61, 117 und 146 der KRAS- und NRAS-Gene) und BRAF-Gewichtsstatus (V600E-Mutation) der ct-DNA beim Screening (Zentrallaborbewertung mittels IdyllaTM ctKRAS-NRAS-BRAF-Mutationstest) .
• Schriftliche Einverständniserklärung zur Studienbehandlung und -verfahren.
• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
• Verfügbarkeit von archiviertem Tumorgewebe (Primärtumor und Metastasen oder mindestens eines von beiden) für die Biomarkeranalyse.
• Verfügbarkeit biologischer Proben für translationale molekulare Analysen.
• Neutrophile ≥1,5 x 109/l, Blutplättchen ≥100 x 109/l, Hgb ≥ 9 g/dl.
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fach der oberen Normalgrenzen (UNL), ASAT (SGOT) und/oder ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL (oder <5 x UNL im Fall von Lebermetastasen), alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x UNL ( oder <5 x UNL bei Lebermetastasen).
• Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min oder Serumkreatinin ≤ 1,5 x UNL.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss bei der Erstuntersuchung ein negativer Blutschwangerschaftstest vorliegen. Als Frauen im gebärfähigen Alter gelten für diese Studie alle Frauen nach der Pubertät, es sei denn, sie befinden sich seit mindestens 12 Monaten in der Postmenopause, sind chirurgisch unfruchtbar oder sexuell inaktiv. Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als 12 Monate lang keine Menstruation ohne alternative medizinische Ursache . Ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich kann zur Bestätigung eines postmenopausalen Zustands bei Frauen herangezogen werden, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden. Wenn jedoch seit 12 Monaten keine Amenorrhoe vorliegt, reicht eine einzelne FSH-Messung nicht aus.
• Die Probanden und ihre Partner müssen bereit sein, während der Studie und bis 8 Wochen nach der letzten Probebehandlung eine Schwangerschaft zu vermeiden. Männliche Probanden mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen daher bereit sein, angemessene Verhütungsmittel anzuwenden, die vom Prüfer genehmigt wurden (Barriereverhütungsmaßnahme oder orale Empfängnisverhütung).
• Wille und Fähigkeit, das Protokoll einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit Regorafenib.
• Strahlentherapie an einer beliebigen Stelle innerhalb von 4 Wochen vor der Studie.
• Unbehandelte Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression oder primäre Hirntumoren.
• Hinweise auf Blutungsdiathese oder Koagulopathie.
• Unkontrollierte Hypertonie und Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie.
• Klinisch bedeutsam (d. h. aktive) Herz-Kreislauf-Erkrankungen, zum Beispiel zerebrovaskuläre Unfälle (≤6 Monate), Myokardinfarkt (≤6 Monate), instabile Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association (NYHA), schwere Herzrhythmusstörungen, die Medikamente erfordern.
• Signifikante Gefäßerkrankung (z.B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder eine kürzlich aufgetretene arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten nach Studieneinschluss.
• Jede frühere venöse Thromboembolie ≥ NCI CTCAE Grad 4.
• Vorgeschichte von Bauchfisteln, GI-Perforationen, intraabdominellen Abszessen oder aktiven GI-Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Studienbehandlung.
• Andere gleichzeitig bestehende bösartige Erkrankungen oder bösartige Erkrankungen, die innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert wurden, mit Ausnahme von lokalisiertem Basal- und Plattenepithelkarzinom oder Gebärmutterhalskrebs in situ.
• Mangelnde körperliche Unversehrtheit des oberen Gastrointestinaltrakts, Malabsorptionssyndrom oder Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente oder Überempfindlichkeit gegen einen anderen Bestandteil der Studienmedikamente.
• Alle Begleitmedikamente, die gemäß den Produktinformationen der Pharmaunternehmen für die Verwendung mit den Prüfpräparaten kontraindiziert sind.
• Diagnose einer interstitiellen Pneumonitis oder Lungenfibrose.
• Aktive unkontrollierte Infektionen oder andere klinisch relevante Begleiterkrankungen, die eine Anwendung von Panitumumab und Regorafenib kontraindizieren.
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung oder 2 Halbwertszeiten des Prüfpräparats (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist).
• Schwangere oder stillende Frauen. Frauen im gebärfähigen Alter mit positivem oder keinem Schwangerschaftstest zu Studienbeginn. Frauen nach der Menopause müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein, um als nicht gebärfähig zu gelten. Sexuell aktive Männer und Frauen (im gebärfähigen Alter), die während der Studie und bis 8 Wochen nach der letzten Probebehandlung nicht zur Empfängnisverhütung (Barriereverhütung oder orale Empfängnisverhütung) bereit sind.