PAnitumumab REchallenge följt av REgorafenib kontra den omvända sekvensen (PARERE)

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥ 18 år.
• Skriftligt informerat samtycke till molekylära analyser.
• Histologiskt bevisad diagnos av CRC.
• Minst en mätbar lesion enligt RECIST1.1
• ECOG PS ≤ 1.
• mCRC som tidigare behandlats för metastaserande sjukdom med, eller inte anses vara kandidater för, fluoropyrimidin, oxaliplatin, irinotekan och anti-angiogen monoklonal antikropp (bevacizumab eller aflibercept).
• RAS (kodon 12, 13, 59, 61, 117 och 146 av KRAS- och NRAS-gener) och BRAF (V600E-mutation) wt-status för primär CRC eller relaterad metastasering (lokal laboratoriebedömning).
• Tidigare förstahandsbehandling som innehåller anti-EGFR som ger minst ett partiellt svar eller en stabil sjukdom ≥ 6 månader.
• Det har gått minst 4 månader mellan slutet av första linjens anti-EGFR-administrering och screening.
• Minst en behandlingslinje mellan slutet av första linjens anti-EGFR-administrering och screening.
• Tillgänglighet av plasmaprov för flytande biopsi inom 28 dagar före registrering.
• RAS (kodon 12, 13, 59, 61, 117 och 146 av KRAS- och NRAS-gener) och BRAF (V600E-mutation) wt-status för ct-DNA vid screening (central laboratoriebedömning med hjälp av IdyllaTM ctKRAS-NRAS-BRAF mutationstest) .
• Skriftligt informerat samtycke till att studera behandling och procedurer.
• Förväntad livslängd på minst 12 veckor.
• Tillgänglighet av arkivtumörvävnad (primärtumör och metastaser eller åtminstone en av de två) för biomarköranalys.
• Tillgänglighet av biologiska prover för translationella molekylära analyser.
• Neutrofiler ≥1,5 x 109/L, Trombocyter ≥100 x 109/L, Hgb ≥ 9 g/dl.
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 gånger de övre normala gränserna (UNL), ASAT (SGOT) och/eller ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL (eller <5 x UNL vid levermetastaser), alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 x UNL ( eller <5 x UNL vid levermetastaser).
• Kreatininclearance ≥ 50 ml/min eller serumkreatinin ≤1,5 ​​x UNL.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt blodgraviditetstest vid grundbesöket. För denna prövning definieras kvinnor i fertil ålder som alla kvinnor efter puberteten, såvida de inte är postmenopausala i minst 12 månader, är kirurgiskt sterila eller är sexuellt inaktiva. Ett postmenopausalt tillstånd definieras som ingen mens under 12 månader utan en alternativ medicinsk orsak . En hög nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i postmenopausalt intervall kan användas för att bekräfta ett postmenopausalt tillstånd hos kvinnor som inte använder hormonell preventivmedel eller hormonell ersättningsterapi. Men i frånvaro av 12 månaders amenorré är en enda FSH-mätning otillräcklig.
• Försökspersoner och deras partner måste vara villiga att undvika graviditet under försöket och fram till 8 veckor efter den sista försöksbehandlingen. Manliga försökspersoner med kvinnliga partners i fertil ålder och kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste därför vara villiga att använda adekvat preventivmedel som godkänts av utredaren (barriärpreventivmedel eller oral preventivmedel).
• Vilja och förmåga att följa protokollet.

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med regorafenib.
• Strålbehandling till valfri plats inom 4 veckor före studien.
• Obehandlade hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression eller primära hjärntumörer.
• Bevis på blödande diates eller koagulopati.
• Okontrollerad hypertoni och tidigare hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati.
• Kliniskt signifikant (dvs. aktiv) hjärt-kärlsjukdom, till exempel cerebrovaskulära olyckor (≤6 månader), hjärtinfarkt (≤6 månader), instabil angina, New York Heart Association (NYHA) grad II eller högre kronisk hjärtsvikt, allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering.
• Betydande vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen genomförd arteriell trombos) inom 6 månader efter studieregistreringen.
• Eventuell tidigare venös tromboembolism ≥ NCI CTCAE Grad 4.
• Anamnes på bukfistel, GI-perforation, intraabdominal abscess eller aktiv GI-blödning inom 6 månader före den första studiebehandlingen.
• Andra samexisterande maligniteter eller maligniteter diagnostiserade under de senaste 5 åren med undantag för lokaliserat basal- och skivepitelcancer eller livmoderhalscancer in situ.
• Brist på fysisk integritet i den övre mag-tarmkanalen, malabsorptionssyndrom eller oförmåga att ta oral medicin.
• Känd överkänslighet mot försöksläkemedel eller överkänslighet mot någon annan komponent i försöksläkemedlen.
• Eventuella samtidiga läkemedel kontraindicerade för användning med prövningsläkemedlen enligt produktinformationen från läkemedelsföretagen.
• Diagnos av interstitiell pneumonit eller lungfibros.
• Aktiva okontrollerade infektioner eller annan kliniskt relevant samtidig sjukdom som kontraindikerar administrering av panitumumab och regorafenib.
• Behandling med valfritt prövningsläkemedel inom 30 dagar före inskrivning eller 2 halveringstider för prövningsmedel (beroende på vilket som är längre).
• Gravida eller ammande kvinnor. Kvinnor i fertil ålder med antingen positivt eller inget graviditetstest vid baslinjen. Postmenopausala kvinnor måste ha varit amenorroiska i minst 12 månader för att anses vara icke-fertila. Sexuellt aktiva män och kvinnor (i fertil ålder) som är ovilliga att använda preventivmedel (barriärpreventivmedel eller oral preventivmetod) under studien och fram till 8 veckor efter den sista försöksbehandlingen.