PAnitumumabin uudelleenhaaste, jota seuraa REgorafenib vs. käänteinen sekvenssi (PARERE)

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä ≥ 18 vuotta.
• Kirjallinen tietoinen suostumus molekyylianalyyseihin.
• Histologisesti todistettu CRC-diagnoosi.
• Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST1.1:n mukaan
• ECOG PS ≤ 1.
• mCRC:tä on aiemmin hoidettu metastaattisen taudin vuoksi fluoropyrimidiinillä, oksaliplatiinilla, irinotekaanilla ja antiangiogeenisella monoklonaalisella vasta-aineella (bevasitsumabilla tai afliberseptilla) tai joita ei pidetty ehdokkaina.
• RAS (KRAS- ja NRAS-geenien kodonit 12, 13, 59, 61, 117 ja 146) ja BRAF (V600E-mutaatio) primaarisen CRC:n tai siihen liittyvän metastaasin wt-tila (paikallinen laboratorioarvio).
• Aiempi ensilinjan anti-EGFR-hoito, joka tuottaa vähintään osittaisen vasteen tai stabiilin sairauden ≥ 6 kuukautta.
• Ensilinjan anti-EGFR-annon päättymisen ja seulonnan välillä kului vähintään 4 kuukautta.
• Vähintään yksi hoitolinja ensimmäisen anti-EGFR-annon lopun ja seulonnan välillä.
• Plasmanäytteen saatavuus nestebiopsiaa varten 28 päivää ennen ilmoittautumista.
• RAS (KRAS- ja NRAS-geenien kodonit 12, 13, 59, 61, 117 ja 146) ja BRAF (V600E-mutaatio) ct-DNA:n wt-tila seulonnassa (keskuslaboratorioarvio IdyllaTM ctKRAS-NRAS-BRAF -mutaatiotestillä) .
• Kirjallinen tietoinen suostumus hoidon ja toimenpiteiden tutkimiseen.
• Elinajanodote vähintään 12 viikkoa.
• Arkiston kasvainkudoksen (primaarinen kasvain ja etäpesäkkeet tai ainakin toinen näistä kahdesta) saatavuus biomarkkerianalyysiä varten.
• Biologisten näytteiden saatavuus translaatiomolekyylianalyyseihin.
• Neutrofiilit ≥1,5 x 109/l, verihiutaleet ≥100 x 109/l, Hgb ≥ 9 g/dl.
• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (UNL), ASAT (SGOT) ja/tai ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL (tai < 5 x UNL maksametastaasien tapauksessa), alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 x UNL ( tai <5 x UNL maksametastaasien tapauksessa).
• Kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min tai seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x UNL.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen veriraskaustesti lähtötilanteessa. Tässä tutkimuksessa hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään kaikille naisiksi murrosiän jälkeen, paitsi jos he ovat postmenopausaalisilla vähintään 12 kuukautta, ovat kirurgisesti steriilejä tai seksuaalisesti inaktiivisia. Postmenopausaalinen tila määritellään kuukautisten puuttumiseksi 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. . Korkeaa follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasoa postmenopausaalisella alueella voidaan käyttää postmenopausaalisen tilan vahvistamiseen naisilla, jotka eivät käytä hormonaalista ehkäisyä tai hormonaalista korvaushoitoa. Jos amenorreaa ei ole kestänyt 12 kuukautta, yksi FSH-mittaus ei kuitenkaan riitä.
• Koehenkilöiden ja heidän kumppaniensa on oltava valmiita välttämään raskautta tutkimuksen aikana ja 8 viikkoa viimeisen koehoidon jälkeen. Miesten, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisoita, ja hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden on siksi oltava valmiita käyttämään tutkijan hyväksymää riittävää ehkäisyä (esteehkäisymenetelmä tai oraalinen ehkäisy).
• Tahto ja kyky noudattaa protokollaa.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi hoito regorafenibillä.
• Sädehoitoa mihin tahansa kohtaan 4 viikon sisällä ennen tutkimusta.
• Hoitamattomat aivometastaasit tai selkäytimen kompressio tai primaariset aivokasvaimet.
• Todisteet verenvuotodiateesista tai koagulopatiasta.
• Hallitsematon verenpainetauti ja aiempi hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia.
• Kliinisesti merkittävä (esim. aktiivinen) sydän- ja verisuonisairaudet, kuten aivoverenkiertohäiriöt (≤6 kuukautta), sydäninfarkti (≤6 kuukautta), epästabiili angina pectoris, New York Heart Associationin (NYHA) aste II tai suurempi sydämen vajaatoiminta, vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä.
• Merkittävä verisuonisairaus (esim. aortan aneurysma, joka vaatii kirurgista korjausta tai äskettäinen valtimotromboosi) 6 kuukauden kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta.
• Mikä tahansa aikaisempi laskimotromboembolia ≥ NCI CTCAE Grade 4.
• Aiempi vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, vatsansisäinen absessi tai aktiivinen ruoansulatuskanavan verenvuoto 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoa.
• Muut rinnakkaiset pahanlaatuiset kasvaimet tai pahanlaatuiset kasvaimet, jotka on diagnosoitu viimeisen 5 vuoden aikana, paitsi paikallinen tyvi- ja levyepiteelisyöpä tai kohdunkaulan syöpä in situ.
• Ylemmän maha-suolikanavan fyysisen eheyden puute, imeytymishäiriö tai kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä.
• Tunnettu yliherkkyys koelääkkeille tai yliherkkyys jollekin muulle koelääkkeiden aineosalle.
• Kaikki samanaikaiset lääkkeet, jotka ovat vasta-aiheisia koelääkkeiden kanssa lääkeyhtiöiden tuotetietojen mukaan.
• Interstitiaalisen pneumoniitin tai keuhkofibroosin diagnoosi.
• Aktiiviset hallitsemattomat infektiot tai muu kliinisesti merkittävä samanaikainen sairaus, joka on vasta-aiheinen panitumumabin ja regorafenibin antamisen.
• Hoito millä tahansa tutkimuslääkkeellä 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista tai 2 tutkittavan aineen puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on pidempi).
• Raskaana oleville tai imettäville naisille. Hedelmällisessä iässä olevat naiset, joiden raskaustesti oli positiivinen tai ei ollenkaan. Postmenopausaalisilla naisilla on täytynyt olla amenorreaa vähintään 12 kuukautta, jotta he eivät voi tulla raskaaksi. Seksuaalisesti aktiiviset miehet ja naiset (hedelmällisessä iässä), jotka eivät halua käyttää ehkäisyä (esteehkäisyä tai suun kautta otettavaa ehkäisyä) tutkimuksen aikana ja 8 viikkoa viimeisen koehoidon jälkeen.