PAnitumumab REchallenge seguido por REgorafenib versus a sequência reversa (PARERE)

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos.
• Consentimento informado por escrito para análises moleculares.
• Diagnóstico histologicamente comprovado de CCR.
• Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST1.1
• PS ECOG ≤ 1.
• mCRC previamente tratado para doença metastática com, ou não considerados candidatos para, fluoropirimidina, oxaliplatina, irinotecano e anticorpo monoclonal antiangiogênico (bevacizumabe ou aflibercept).
• RAS (códons 12, 13, 59, 61, 117 e 146 dos genes KRAS e NRAS) e BRAF (mutação V600E) wt status de CRC primário ou metástase relacionada (avaliação laboratorial local).
• Terapia anterior contendo anti-EGFR de primeira linha produzindo pelo menos uma resposta parcial ou uma doença estável ≥ 6 meses.
• Pelo menos 4 meses se passaram entre o fim da administração de anti-EGFR de primeira linha e a triagem.
• Pelo menos uma linha de terapia entre o fim da administração de anti-EGFR de primeira linha e a triagem.
• Disponibilidade de amostra de plasma para biópsia líquida dentro de 28 dias antes da inscrição.
• RAS (códons 12, 13, 59, 61, 117 e 146 dos genes KRAS e NRAS) e BRAF (mutação V600E) estado de peso do ct-DNA na triagem (avaliação laboratorial central por meio do teste de mutação IdyllaTM ctKRAS-NRAS-BRAF) .
• Consentimento informado por escrito para estudar tratamento e procedimentos.
• Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
• Disponibilidade de tecido tumoral de arquivo (tumor primário e metástases ou pelo menos um dos dois) para análise de biomarcadores.
• Disponibilidade de amostras biológicas para análises moleculares translacionais.
• Neutrófilos ≥1,5 x 109/L, Plaquetas ≥100 x 109/L, Hgb ≥ 9 g/dl.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes os limites superiores normais (UNL), ASAT (SGOT) e/ou ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL (ou <5 x UNL no caso de metástases hepáticas), fosfatase alcalina ≤ 2,5 x UNL ( ou <5 x UNL em caso de metástases hepáticas).
• Depuração de creatinina ≥ 50 mL/min ou creatinina sérica ≤1,5 ​​x UNL.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de sangue negativo na consulta inicial. Para este estudo, mulheres com potencial para engravidar são definidas como todas as mulheres após a puberdade, a menos que estejam na pós-menopausa por pelo menos 12 meses, sejam cirurgicamente estéreis ou sejam sexualmente inativas Um estado de pós-menopausa é definido como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa . Um nível alto de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal. No entanto, na ausência de 12 meses de amenorréia, uma única medição de FSH é insuficiente.
• Os participantes e seus parceiros devem estar dispostos a evitar a gravidez durante o estudo e até 8 semanas após o último tratamento do estudo. Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar e mulheres com potencial para engravidar devem, portanto, estar dispostos a usar contracepção adequada conforme aprovado pelo investigador (medida contraceptiva de barreira ou contracepção oral).
• Vontade e capacidade de cumprir o protocolo.

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com regorafenib.
• Radioterapia para qualquer local dentro de 4 semanas antes do estudo.
• Metástases cerebrais não tratadas ou compressão da medula espinhal ou tumores cerebrais primários.
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia.
• Hipertensão não controlada e história prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
• Clinicamente significativo (ou seja, ativa) doença cardiovascular, por exemplo, acidentes cerebrovasculares (≤6 meses), infarto do miocárdio (≤6 meses), angina instável, New York Heart Association (NYHA) grau II ou maior insuficiência cardíaca congestiva, arritmia cardíaca grave que requer medicação.
• Doença vascular significativa (por ex. aneurisma aórtico que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial recente) dentro de 6 meses após a inscrição no estudo.
• Qualquer tromboembolismo venoso anterior ≥ NCI CTCAE Grau 4.
• História de fístula abdominal, perfuração GI, abscesso intra-abdominal ou sangramento GI ativo dentro de 6 meses antes do primeiro tratamento do estudo.
• Outras malignidades coexistentes ou malignidades diagnosticadas nos últimos 5 anos, com exceção de carcinoma basocelular e escamoso localizado ou câncer cervical in situ.
• Falta de integridade física do trato gastrointestinal superior, síndrome de má absorção ou incapacidade de tomar medicação oral.
• Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos em estudo ou hipersensibilidade a qualquer outro componente dos medicamentos em estudo.
• Quaisquer medicamentos concomitantes contra-indicados para uso com os medicamentos em estudo, de acordo com as informações do produto das empresas farmacêuticas.
• Diagnóstico de pneumonite intersticial ou fibrose pulmonar.
• Infecções ativas não controladas ou outras doenças concomitantes clinicamente relevantes contraindicando a administração de panitumumabe e regorafenibe.
• Tratamento com qualquer medicamento experimental dentro de 30 dias antes da inscrição ou 2 meias-vidas do agente experimental (o que for mais longo).
• Mulheres grávidas ou lactantes. Mulheres com potencial para engravidar com teste de gravidez positivo ou sem teste inicial. Mulheres pós-menopáusicas devem ter estado amenorréicas por pelo menos 12 meses para serem consideradas como não tendo potencial para engravidar. Homens e mulheres sexualmente ativos (com potencial para engravidar) que não desejam praticar contracepção (medida contraceptiva de barreira ou contracepção oral) durante o estudo e até 8 semanas após o último tratamento experimental.