PAnitumumab REchallenge gevolgd door REgorafenib versus de omgekeerde volgorde (PARERE)

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor moleculaire analyses.
• Histologisch bewezen diagnose van CRC.
• Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST1.1
• ECOG PS ≤ 1.
• mCRC eerder behandeld voor gemetastaseerde ziekte met, of niet beschouwd als kandidaten voor, fluoropyrimidine, oxaliplatine, irinotecan en anti-angiogene monoklonale antilichamen (bevacizumab of aflibercept).
• RAS (codons 12, 13, 59, 61, 117 en 146 van KRAS- en NRAS-genen) en BRAF (V600E-mutatie) wt-status van primaire CRC of gerelateerde metastase (lokale laboratoriumbeoordeling).
• Eerdere eerstelijns anti-EGFR-bevattende therapie die ten minste een gedeeltelijke respons opleverde of een stabiele ziekte ≥ 6 maanden.
• Er zijn ten minste 4 maanden verstreken tussen het einde van de eerstelijns anti-EGFR-toediening en de screening.
• Ten minste één therapielijn tussen het einde van de eerstelijns anti-EGFR-toediening en de screening.
• Beschikbaarheid van plasmamonster voor vloeibare biopsie binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving.
• RAS (codons 12, 13, 59, 61, 117 en 146 van KRAS- en NRAS-genen) en BRAF (V600E-mutatie) wt-status van ct-DNA bij screening (centrale laboratoriumbeoordeling door middel van IdyllaTM ctKRAS-NRAS-BRAF Mutatie Test) .
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming om de behandeling en procedures te bestuderen.
• Levensverwachting van minimaal 12 weken.
• Beschikbaarheid van gearchiveerd tumorweefsel (primaire tumor en metastasen of ten minste een van de twee) voor biomarkeranalyse.
• Beschikbaarheid van biologische monsters voor translationele moleculaire analyses.
• Neutrofielen ≥1,5 x 109/l, bloedplaatjes ≥100 x 109/l, Hgb ≥ 9 g/dl.
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde (UNL), ASAT (SGOT) en/of ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL (of <5 x UNL in het geval van levermetastasen), alkalische fosfatase ≤ 2,5 x UNL ( of <5 x UNL bij levermetastasen).
• Creatinineklaring ≥ 50 ml/min of serumcreatinine ≤1,5 ​​x UNL.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve bloedzwangerschapstest hebben bij het basisbezoek. Voor deze studie worden vrouwen in de vruchtbare leeftijd gedefinieerd als alle vrouwen na de puberteit, tenzij ze ten minste 12 maanden postmenopauzaal zijn, chirurgisch onvruchtbaar zijn of seksueel inactief zijn. Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak. . Een hoog niveau van follikelstimulerend hormoon (FSH) in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruiken. Bij afwezigheid van 12 maanden amenorroe is een enkele FSH-meting echter onvoldoende.
• Proefpersonen en hun partners moeten bereid zijn zwangerschap te vermijden tijdens de proef en tot 8 weken na de laatste proefbehandeling. Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden en vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten daarom bereid zijn om adequate anticonceptie te gebruiken zoals goedgekeurd door de onderzoeker (barrière-anticonceptiemaatregel of orale anticonceptie).
• Wil en kunnen om het protocol na te leven.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere behandeling met regorafenib.
• Radiotherapie op elke plaats binnen 4 weken vóór het onderzoek.
• Onbehandelde hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg of primaire hersentumoren.
• Bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie.
• Ongecontroleerde hypertensie en voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.
• Klinisch significant (d.w.z. actieve) hart- en vaatziekten, bijvoorbeeld cerebrovasculair accident (≤6 maanden), myocardinfarct (≤6 maanden), onstabiele angina, New York Heart Association (NYHA) graad II of hoger congestief hartfalen, ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is.
• Ernstige vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma dat chirurgisch herstel vereist of recente arteriële trombose) binnen 6 maanden na inschrijving voor het onderzoek.
• Elke eerdere veneuze trombo-embolie ≥ NCI CTCAE Graad 4.
• Geschiedenis van abdominale fistel, GI-perforatie, intra-abdominaal abces of actieve GI-bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling.
• Andere gelijktijdig bestaande maligniteiten of maligniteiten die in de afgelopen 5 jaar zijn gediagnosticeerd, met uitzondering van gelokaliseerd basaal- en plaveiselcelcarcinoom of baarmoederhalskanker in situ.
• Gebrek aan fysieke integriteit van het bovenste deel van het maagdarmkanaal, malabsorptiesyndroom of onvermogen om orale medicatie in te nemen.
• Bekende overgevoeligheid voor proefgeneesmiddelen of overgevoeligheid voor een ander bestanddeel van de proefgeneesmiddelen.
• Alle gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn gecontra-indiceerd voor gebruik met de proefgeneesmiddelen volgens de productinformatie van de farmaceutische bedrijven.
• Diagnose van interstitiële pneumonitis of longfibrose.
• Actieve ongecontroleerde infecties of andere klinisch relevante bijkomende ziekten die een contra-indicatie vormen voor de toediening van panitumumab en regorafenib.
• Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving of 2 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel (welke van de twee het langst is).
• Zwangere of zogende vrouwen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd met een positieve of geen zwangerschapstest bij baseline. Postmenopauzale vrouwen moeten ten minste 12 maanden amenorroe zijn om als niet-vruchtbaar te worden beschouwd. Seksueel actieve mannen en vrouwen (in de vruchtbare leeftijd) die tijdens het onderzoek en tot 8 weken na de laatste proefbehandeling geen anticonceptie willen toepassen (barrière-anticonceptiemaatregel of orale anticonceptie).