PAnitumumab REchallenge seguito da REgorafenib rispetto alla sequenza inversa (PARERE)

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni.
• Consenso informato scritto alle analisi molecolari.
• Diagnosi istologicamente provata di CRC.
• Almeno una lesione misurabile secondo RECIST1.1
• PS ECOG ≤ 1.
• mCRC precedentemente trattato per malattia metastatica con, o non considerato candidato per, fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecan e anticorpo monoclonale anti-angiogenico (bevacizumab o aflibercept).
• RAS (codoni 12, 13, 59, 61, 117 e 146 dei geni KRAS e NRAS) e BRAF (mutazione V600E) rispetto allo stato di CRC primario o metastasi correlate (valutazione di laboratorio locale).
• Precedente terapia di prima linea contenente anti-EGFR che produce almeno una risposta parziale o una malattia stabile ≥ 6 mesi.
• Sono trascorsi almeno 4 mesi tra la fine della somministrazione di anti-EGFR di prima linea e lo screening.
• Almeno una linea di terapia tra la fine della somministrazione di anti-EGFR di prima linea e lo screening.
• Disponibilità del campione di plasma per la biopsia liquida entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
• RAS (codoni 12, 13, 59, 61, 117 e 146 dei geni KRAS e NRAS) e BRAF (mutazione V600E) wt status del ct-DNA allo screening (valutazione del laboratorio centrale mediante IdyllaTM ctKRAS-NRAS-BRAF Mutation Test) .
• Consenso informato scritto al trattamento e alle procedure dello studio.
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
• Disponibilità di tessuto tumorale d'archivio (tumore primario e metastasi o almeno uno dei due) per l'analisi dei biomarcatori.
• Disponibilità di campioni biologici per analisi molecolari traslazionali.
• Neutrofili ≥1,5 x 109/L, piastrine ≥100 x 109/L, Hgb ≥ 9 g/dl.
• Bilirubina totale ≤ 1,5 volte i limiti normali superiori (UNL), ASAT (SGOT) e/o ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL (o <5 x UNL in caso di metastasi epatiche), fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x UNL ( o <5 x UNL in caso di metastasi epatiche).
• Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min o creatinina sierica ≤1,5 ​​x UNL.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza del sangue negativo alla visita di riferimento. Per questo studio, le donne in età fertile sono definite come tutte le donne dopo la pubertà, a meno che non siano in postmenopausa da almeno 12 mesi, siano chirurgicamente sterili o sessualmente inattive. Uno stato postmenopausale è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa . Un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva. Tuttavia, in assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione dell'FSH è insufficiente.
• I soggetti e i loro partner devono essere disposti a evitare la gravidanza durante lo studio e fino a 8 settimane dopo l'ultimo trattamento di prova. I soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile e i soggetti di sesso femminile in età fertile devono, pertanto, essere disposti a utilizzare una contraccezione adeguata come approvato dallo sperimentatore (misura contraccettiva di barriera o contraccezione orale).
• Volontà e capacità di rispettare il protocollo.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con regorafenib.
• Radioterapia in qualsiasi sito entro 4 settimane prima dello studio.
• Metastasi cerebrali non trattate o compressione del midollo spinale o tumori cerebrali primari.
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia.
• Ipertensione incontrollata e precedente storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva.
• Clinicamente significativo (es. attiva) malattie cardiovascolari, ad esempio accidenti cerebrovascolari (≤6 mesi), infarto del miocardio (≤6 mesi), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA), grave aritmia cardiaca che richiede farmaci.
• Malattie vascolari significative (ad es. aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa recente) entro 6 mesi dall'arruolamento nello studio.
• Qualsiasi precedente tromboembolia venosa ≥ Grado 4 NCI CTCAE.
• Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ascesso intra-addominale o sanguinamento gastrointestinale attivo nei 6 mesi precedenti il ​​primo trattamento in studio.
• Altri tumori maligni coesistenti o tumori maligni diagnosticati negli ultimi 5 anni ad eccezione del carcinoma a cellule basali e squamose localizzato o del cancro cervicale in situ.
• Mancanza di integrità fisica del tratto gastrointestinale superiore, sindrome da malassorbimento o incapacità di assumere farmaci per via orale.
• Ipersensibilità nota ai farmaci sperimentali o ipersensibilità a qualsiasi altro componente dei farmaci sperimentali.
• Eventuali farmaci concomitanti controindicati per l'uso con i farmaci di prova in base alle informazioni sul prodotto delle case farmaceutiche.
• Diagnosi di polmonite interstiziale o fibrosi polmonare.
• Infezioni attive non controllate o altre malattie concomitanti clinicamente rilevanti che controindicano la somministrazione di panitumumab e regorafenib.
• Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni prima dell'arruolamento o 2 emivite dell'agente sperimentale (a seconda di quale sia la più lunga).
• Donne in gravidanza o in allattamento. Donne in età fertile con test di gravidanza positivo o assente al basale. Le donne in postmenopausa devono essere amenorroiche da almeno 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili. - Maschi e femmine sessualmente attivi (in età fertile) non disposti a praticare la contraccezione (misura contraccettiva di barriera o contraccezione orale) durante lo studio e fino a 8 settimane dopo l'ultimo trattamento di prova.