Пепинемаб в комбинации с пембролизумабом при рецидивирующем или метастатическом плоскоклеточном раке головы и шеи (KEYNOTE-B84)

Критерии включения:

1. Субъекты должны быть ≥18 лет.
2. Субъекты или их законные представители должны иметь возможность дать письменное информированное согласие на участие в исследовании до выполнения каких-либо процедур, связанных с исследованием.
3. Субъекты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный HNSCC; подходящие гистологические исследования включают плоскоклеточный рак ротоглотки, ротовой полости, гортаноглотки и гортани.
4. Субъекты должны пройти тестирование PD-L1 IHC (включая оценку CPS с использованием теста, одобренного FDA) в течение 6 месяцев после скрининга или во время скрининга.
5. Наличие поддающегося измерению заболевания в соответствии с RECIST 1.1, оцененного центральным поставщиком изображений или местным исследователем/радиологом. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.
6. Субъекты должны иметь местно-распространенное, рецидивирующее или метастатическое неопластическое заболевание, которое не поддается излечению доступными в настоящее время местными методами лечения.
7. Субъекты должны иметь PS Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
8. Субъекты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель.

9. Субъекты должны иметь адекватный гематологический резерв, основанный на следующем:

   1. ANC ≥1500/мкл
   2. Количество тромбоцитов >100 000/мкл
   3. Гемоглобин >9 г/дл

10. Субъекты должны иметь адекватную функцию печени на основании следующего:

    1. Общий билирубин <1,5 × верхняя граница нормы (ВГН)
    2. Аланинаминотрансфераза (АЛТ)/аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 x ВГН (≤5 x ВГН для пациентов с известными метастазами в печень).

11. Субъекты должны иметь адекватную функцию почек на основании следующего:

    1. креатинин сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН; или
    2. Расчетный клиренс креатинина >30 мл/мин.

12. Субъекты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), должны получать антиретровирусную терапию (АРТ) и иметь хорошо контролируемую ВИЧ-инфекцию/заболевание, определяемое как:

    1. Субъекты, получающие АРТ, должны иметь количество CD4+ Т-клеток 350 клеток/мм3 на момент скрининга.
    2. Субъекты, получающие АРТ, должны достичь и поддерживать вирусологическую супрессию, определяемую как подтвержденный уровень РНК ВИЧ ниже 50 копий/мл или нижнего предела квалификации (ниже предела обнаружения) с использованием доступного на месте анализа во время скрининга и в течение не менее 12 недель. до скрининга
    3. Субъекты, получающие АРТ, должны были находиться на стабильном режиме без изменений в препаратах или модификации дозы в течение как минимум 4 недель до включения в исследование (день 1).
13. Субъекты с раком ротоглотки должны иметь архив ткани для тестирования на p16 или быть готовы пройти биопсию перед исследованием, чтобы получить ткань для тестирования на p16.
14. Все субъекты должны иметь архивные или недавно полученные ткани для анализа биомаркеров.
15. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 72 часов после приема первой дозы исследуемого препарата. Субъекты женского пола детородного возраста должны использовать высокоэффективные методы контрацепции или воздерживаться от гетеросексуальной активности на время исследования и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Женщина НЕ имеет детородного потенциала, если она перенесла двустороннюю сальпингоофорэктомию или находится в менопаузе, определяемой как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев подряд. Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование высокоэффективных средств контрацепции.

Критерий исключения:

1. Субъекты с SCC носоглотки.
2. Субъекты, получившие системное лечение рецидивирующего или метастатического HNSCC; однако субъекты, получившие адъювантную системную терапию или системную терапию местно-распространенного заболевания, которая была завершена более чем за 6 месяцев до включения в исследование, имеют право на участие.
3. Субъекты должны оправиться от последствий любой предшествующей лучевой терапии или хирургического вмешательства.
4. Субъекты, получившие исследуемую терапию в течение 5 периодов полувыведения исследуемого агента или 4 недель, в зависимости от того, что короче.
5. Субъекты с первичным иммунодефицитом.
6. Субъекты, которым требуется иммуносупрессивная терапия, включая, помимо прочего, лечение кортикостероидами в фармакологических дозах (эквивалентно ≥10 мг преднизона в день), циклоспорином, микофенолатом, азатиоприном, метотрексатом, адалимумабом, инфликсимабом, ведолизумабом, тофацитинибом, дупилумабом, ритуксимабом и т. д.
7. Субъекты с аутоиммунными заболеваниями, требующими лечения в течение предыдущих 2 лет; однако субъекты, получающие только заместительную гормональную терапию по поводу аутоиммунных эндокринопатий, имеют право на участие.
8. Субъекты с активными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС); однако субъекты, перенесшие облучение и/или операцию по лечению метастазов в ЦНС, неврологически стабильные и больше не принимающие фармакологические дозы кортикостероидов, имеют право на участие; субъекты с лептоменингеальными метастазами не подходят.
9. Прошел предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Субъекты должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, разрешен 1-недельный вымывание.
10. Субъекты с предшествующим злокачественным новообразованием (кроме изучаемого злокачественного новообразования) за 2 года до регистрации; однако субъекты с радикально пролеченным немеланомным раком кожи, интраэпителиальной цервикальной неоплазией или карциномой молочной железы in situ имеют право на участие.
11. Субъекты с предшествующими аллогенными трансплантатами.
12. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов, или имеет текущий пневмонит.
13. Субъекты с активной инфекцией, нуждающиеся в лечении системными антибиотиками.
14. Субъекты, которые беременны или кормят грудью.
15. Субъекты, которые ранее получали лечение анти-PD-1 или анти-PD-L1, анти-CTLA-4 или анти-LAG3 агентом или которые ранее получали лечение пепинемабом.
16. ВИЧ-инфицированные пациенты с саркомой Капоши и/или мультицентрической болезнью Кастлемана в анамнезе.

17. Субъекты с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В имеют право на участие, если они получали противовирусную терапию против вируса гепатита В (ВГВ) в течение не менее 4 недель и имели неопределяемую вирусную нагрузку ВГВ до включения в исследование.

    Примечание. Субъекты должны продолжать получать противовирусную терапию на протяжении всего исследовательского вмешательства и следовать местным рекомендациям по противовирусной терапии ВГВ после завершения исследовательского вмешательства.

    Скрининговые тесты на гепатит В не требуются, если:

    1. Известная история инфекции HBV
    2. По распоряжению местного органа здравоохранения.

18. Субъекты с историей инфекции вируса гепатита С (ВГС) имеют право на участие, если вирусная нагрузка ВГС не определяется при скрининге. Примечание. Субъекты должны пройти лечебную противовирусную терапию не менее чем за 4 недели до регистрации.

    Скрининговые тесты на гепатит С не требуются, если:

    1. Известный анамнез инфекции HCV
    2. По распоряжению местного органа здравоохранения.
19. Субъекты, получившие живую вакцину в течение 30 дней после включения в исследование.
20. Текущее злоупотребление алкоголем или наркотиками.
21. Субъекты с любым интеркуррентным заболеванием, при которых известные риски участия в исследовании перевешивают любые потенциальные преимущества; субъекты с психическими или социальными обстоятельствами, препятствующими ответственному участию в исследовании; субъекты с тяжелой недостаточностью питания или выраженной гипоальбуминемией.
22. История значительной гиперчувствительности, непереносимости или аллергии на любое лекарственное соединение, пищу или другое вещество, если это не одобрено исследователем (или уполномоченным лицом).
23. Неспособность соблюдать график посещений или другие требования протокола.