Изучение онколитического вируса MEM-288 в солидных опухолях, включая немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)

Критерии включения:

1. Способность понять и дать информированное согласие.
2. Готовность и способность соблюдать запланированные учебные визиты и процедуры.
3. Взрослые мужчины или женщины в возрасте ≥ 18 лет.
4. Статус производительности ECOG 0 или 1.
5. Распространенный/метастатический НМРЛ, ПКР, клетки Меркеля, меланома, ТНРМЖ, рак поджелудочной железы или рак головы и шеи.

6. Для каждого типа опухоли, показанного ниже, был включен определенный начальный стандарт лечения, после которого у субъектов с определенным гистологическим исследованием должно было наблюдаться прогрессирование. Субъекты должны пройти лечение по крайней мере одной или более чем одной линией терапии до включения в исследование.

   1. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)

      • Должен прогрессировать на стандартной терапии, включая химиотерапию на основе препаратов платины и терапию ингибиторами контрольных точек (комбинированную или последовательную).
      • Пациенты с опухолями, для которых известны активные молекулярные изменения, такие как EGFR, ALK, ROS-1, BRAF, RET, MET и KRAS, должны прогрессировать на стандартной направленной молекулярной терапии и химиотерапии на основе препаратов платины.

   2. Кожный плоскоклеточный рак (cSCC)

      • Должен прогрессировать на стандартной терапии, включая химиотерапию на основе препаратов платины и/или терапию ингибиторами контрольных точек.

   3. Карцинома клеток Меркеля

      • Должен прогрессировать на стандартной терапии ингибиторами контрольных точек.

   4. Меланома

      • Субъекты должны были получать ингибитор BRAF в качестве монотерапии или в сочетании с другими таргетными агентами меланомы с мутацией BRAF V600E.
      • Субъекты должны были получить ингибитор анти-PD-1/PD-L1 в виде монотерапии или в комбинации с ингибитором анти-CTLA-4 или другими видами терапии.

   5. Рак поджелудочной железы

      • Прогрессирование после системной химиотерапии, которая включала режим на основе гемцитабина или фторурацила (5-ФУ) (включая капецитабин).

   6. Тройной негативный рак молочной железы (TNBC)

      • Предшествующее лечение (распространенное, метастатическое или (нео)адъювантное) должно включать терапию на основе таксанов и/или антрациклинов.

   7. Рак головы и шеи

      • Требования к предварительному лечению при метастатическом или нерезектабельном местно-распространенном состоянии включают:
      • Субъекты должны были получить схему химиотерапии, содержащую платину, для лечения первичной опухоли в местно-распространенной или метастатической форме.
      • Субъекты должны были получать анти-PD-1/PD-L1 в виде монотерапии или в сочетании с химиотерапией.

7. Прогрессировал после терапии по крайней мере одним ингибитором контрольной точки PD-1 или PD-L1 (независимо от статуса экспрессии PD-L1), за исключением пациентов с раком поджелудочной железы.

   а) предшествующее прогрессирование на ингибиторе контрольной точки PD-1 или PD-L1 должно быть однозначным; прогрессирование, которое происходит в течение первых 8 недель лечения этими препаратами, должно быть подтверждено вторым КТ с интервалом не менее 4 недель (чтобы исключить псевдопрогрессирование).

8. Пациенты с активирующей мутацией EGFR или перегруппировкой ALK, которые, как ожидается, реагируют на доступную терапию ингибиторами тирозинкиназы, должны были предварительно пройти курс лечения соответствующим ингибитором тирозинкиназы.

9. Опухолевое поражение, биопсия и инъекция которого под контролем КТ или УЗИ (в зависимости от размера, местоположения и видимости) считается подходящей для интервенционного рентгенолога, а пациент желает и может предоставить ткань из биопсии этого поражения. Инъецированная опухоль должна быть > 1 см3 в объеме и не должна окружать или быть неотделимой от жизненно важных структур, таких как крупные нервы или кровеносные сосуды.

   а) Для пациентов, получающих лечение на уровне первой дозы, опухоль для инъекции должна представлять собой доступное кожное, подкожное или поверхностное поражение лимфатических узлов, которое можно пальпировать.

10. Поддающееся измерению заболевание, как определено в RECIST версии 1.1.

11. Метастазы в головной мозг в анамнезе подходят при условии, что:

    1. Метастазы в головной мозг лечили
    2. Бессимптомное течение из-за метастазов в головной мозг
    3. Кортикостероиды, назначенные для лечения метастазов в головной мозг, были прекращены по крайней мере за 7 дней до регистрации в исследовании.
    4. Метастазы в головной мозг стабильны при визуализации до регистрации
    5. Нет признаков лептоменингеальной болезни
12. Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев.

13. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 109/л
    2. Гемоглобин ≥90 г/л (или ≥9 г/дл)
    3. Тромбоциты ≥100 x 109/л
    4. Расчетный клиренс креатинина > 50 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта
    5. Общий билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы
    6. АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤2,5 x установленный верхний предел нормы
    7. Если щелочная фосфатаза ≥ 2,5 x верхний предел нормы для учреждения, то АСТ и АЛТ должны быть ≤ 1,5 x верхний предел нормы для учреждения

14. Пациентки детородного возраста не должны быть беременны и должны использовать установленные стратегии контрацепции:

    1. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
    2. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
    3. Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода барьерной контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.

Критерий исключения:

1. Беременные или кормящие грудью.
2. Серьезное неконтролируемое медицинское расстройство, психическое заболевание или лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании, или могут помешать интерпретации результатов исследования.
3. Обширное хирургическое вмешательство (например, внутригрудное, внутрибрюшное или внутритазовое) или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или не оправились от побочных эффектов такой процедуры. Видеоторакальная хирургия (VATS) и медиастиноскопия являются исключениями, и пациенты могут получать исследуемое лечение через ≥1 неделю после этих процедур.
4. Клинически значимый неинфекционный интерстициальный пневмонит в анамнезе (т. е. ограничивающий повседневную активность или требующий терапевтического вмешательства), включая клинически значимый лучевой пневмонит.
5. Остаточная токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии степени 3 или выше (CTCAE v5.0), за исключением алопеции.
6. Одновременное использование других одобренных или исследуемых противоопухолевых препаратов.

7. Клинически значимое, неконтролируемое заболевание сердца и/или недавнее сердечное событие (в течение 6 месяцев), например:

   1. нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до скрининга
   2. инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга
   3. документированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
   4. сердечные аритмии, не контролируемые лекарствами
8. Активное аутоиммунное заболевание, требующее модифицирующей терапии (за исключением витилиго, болезни Грейвса или псориаза, не требующих системного лечения).
9. Любая форма активного первичного или вторичного иммунодефицита.
10. Прием ≥10 мг преднизона (или эквивалента) в сутки.
11. Злокачественные новообразования в анамнезе (за исключением немеланомного рака кожи и следующих видов рака in situ: мочевого пузыря, желудка, толстой кишки, шейки матки/дисплазии эндометрия, меланомы или молочной железы) исключаются, если полная ремиссия не была достигнута по крайней мере за 2 года до включения в исследование И в течение периода исследования дополнительная терапия не требуется и не ожидается.
12. Активные системные инфекции, требующие внутривенного введения антибиотиков.
13. Предшествующая терапия противоопухолевыми вакцинами или другими иммуностимулирующими противоопухолевыми средствами (кроме моноклональных антител анти-PD-1/анти-PD-L1).
14. Заключенные или субъекты, которые недобровольно заключены в тюрьму или принудительно задержаны для лечения психического или физического заболевания.