Untersuchung des onkolytischen MEM-288-Virus in soliden Tumoren, einschließlich nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC)

Einschlusskriterien:

1. Fähigkeit, eine informierte Einwilligung zu verstehen und zu erteilen.
2. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Studienbesuche und Verfahren einzuhalten.
3. Erwachsene Männer oder Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren.
4. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
5. Fortgeschrittener/metastasierter NSCLC, cSCC, Merkel-Zell, Melanom, TNBC, Bauchspeicheldrüsenkrebs oder Kopf-Hals-Krebs.

6. Für jeden unten aufgeführten Tumortyp wurden die spezifischen Anfangstherapien der Standardbehandlung, nach denen die Probanden mit spezifischen Histologien fortgeschritten sein müssen, eingeschlossen. Die Probanden wurden vor der Aufnahme in die Studie mit mindestens einer oder mehr als einer Therapielinie behandelt.

   1. Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC)

      • Muss Fortschritte bei der Standardtherapie gemacht haben, einschließlich platinbasierter Chemotherapie und Checkpoint-Inhibitor-Therapie (kombiniert oder sequenziell).
      • Patienten mit Tumoren, die bekannte umsetzbare molekulare Veränderungen wie EGFR, ALK, ROS-1, BRAF, RET, MET und KRAS aufweisen, müssen unter der gerichteten Standard-Molekulartherapie und der platinbasierten Chemotherapie Fortschritte gemacht haben.

   2. Kutanes Plattenepithelkarzinom (cSCC)

      • Muss Fortschritte bei der Standardtherapie gemacht haben, einschließlich platinbasierter Chemotherapie und/oder Checkpoint-Inhibitor-Therapie.

   3. Merkelzellkarzinom

      • Muss unter Standard-Checkpoint-Inhibitor-Therapie Fortschritte gemacht haben.

   4. Melanom

      • Die Probanden müssen einen BRAF-Inhibitor als Monotherapie oder in Kombination mit anderen zielgerichteten Wirkstoffen für Melanom mit BRAF-V600E-Mutation erhalten haben.
      • Die Probanden müssen einen Anti-PD-1/PD-L1-Inhibitor als Monotherapie oder Kombination mit einem Anti-CTLA-4-Inhibitor oder anderen Therapien erhalten haben.

   5. Bauchspeicheldrüsenkrebs

      • Progression nach systemischer Chemotherapie, die entweder Gemcitabin oder ein auf Fluorouracil (5-FU) basierendes Regime (einschließlich Capecitabin) umfasste.

   6. Triple negativer Brustkrebs (TNBC)

      • Die vorherige Behandlung (für fortgeschrittene, metastasierte oder (neo)adjuvante) muss eine Taxan- und/oder Anthrazyklin-basierte Therapie umfasst haben.

   7. Kopf-Hals-Krebs

      • Vorbehandlungsanforderungen in der metastasierten oder inoperablen lokal fortgeschrittenen Umgebung umfassen:
      • Die Probanden müssen ein platinhaltiges Chemotherapieschema zur Behandlung des Primärtumors in lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Umgebungen erhalten haben
      • Die Probanden müssen ein Anti-PD-1/PD-L1 als Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie erhalten haben.

7. Progression nach Therapie mit mindestens einem PD-1- oder PD-L1-Checkpoint-Inhibitor (unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus), außer bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs.

   a) Eine vorherige Progression unter einem PD-1- oder PD-L1-Checkpoint-Inhibitor sollte eindeutig sein; Eine Progression, die innerhalb der ersten 8 Wochen der Behandlung mit diesen Wirkstoffen auftritt, sollte mit einem zweiten CT im Abstand von mindestens 4 Wochen bestätigt werden (um eine Pseudoprogression auszuschließen).

8. Patienten mit aktivierender EGFR-Mutation oder ALK-Umlagerung, von denen erwartet wird, dass sie auf eine verfügbare Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren ansprechen, müssen zuvor mit einem geeigneten Tyrosinkinase-Inhibitor behandelt worden sein.

9. Tumorläsion, die für eine Biopsie und Injektion unter CT- oder Ultraschallführung (basierend auf Größe, Ort und Sichtbarkeit) von einem interventionellen Radiologen als geeignet erachtet wird, und ein Patient, der bereit und in der Lage ist, Gewebe aus der Biopsie dieser Läsion bereitzustellen. Der injizierte Tumor sollte ein Volumen von > 1 cm3 haben und sollte lebenswichtige Strukturen wie große Nerven oder Blutgefäße nicht umschließen oder untrennbar mit ihnen verbunden sein.

   a) Bei Patienten, die mit der ersten Dosisstufe behandelt werden, muss der Tumor zur Injektion eine zugängliche kutane, subkutane oder oberflächliche Lymphknotenläsion sein, die tastbar ist.

10. Messbare Krankheit, wie in RECIST Version 1.1 definiert.

11. Hirnmetastasen in der Vorgeschichte sind förderfähig, vorausgesetzt:

    1. Hirnmetastasen wurden behandelt
    2. Asymptomatisch von den Hirnmetastasen
    3. Kortikosteroide, die zur Behandlung von Hirnmetastasen verschrieben wurden, wurden mindestens 7 Tage vor der Registrierung für die Studie abgesetzt
    4. Hirnmetastasen sind bei der Vorregistrierungsbildgebung stabil
    5. Kein Hinweis auf eine leptomeningeale Erkrankung
12. Lebenserwartung > 3 Monate.

13. Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    2. Hämoglobin ≥90 g/L (oder ≥9 g/dL)
    3. Blutplättchen ≥100 x 109/l
    4. Berechnete Kreatinin-Clearance von >50 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung
    5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
    6. AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
    7. Wenn die alkalische Phosphatase ≥ 2,5 x der institutionellen Obergrenze des Normalwerts ist, müssen AST und ALT ≤ 1,5 x der institutionellen Obergrenze des Normalwerts sein

14. Patientinnen im gebärfähigen Alter dürfen nicht schwanger sein und müssen bewährte Verhütungsmethoden anwenden:

    1. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
    2. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.
    3. Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Schwanger oder stillend.
2. Schwerwiegende unkontrollierte medizinische Störung, psychiatrischer Zustand oder Laboranomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können.
3. Größere Operation (z. B. intrathorakal, intraabdominell oder intrapelvin) oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder sich nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs erholt hat. Videoassistierte Thoraxchirurgie (VATS) und Mediastinoskopie sind Ausnahmen und Patienten können ≥1 Woche nach diesen Eingriffen eine Studienbehandlung erhalten.
4. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten nichtinfektiösen interstitiellen Pneumonitis (d. h. Einschränkung der Aktivitäten des täglichen Lebens oder Erfordernis einer therapeutischen Intervention), einschließlich klinisch signifikanter Strahlenpneumonitis.
5. Resttoxizität aus einer vorherigen Krebstherapie von Grad 3 oder höher (CTCAE v5.0), mit Ausnahme von Alopezie.
6. Gleichzeitige Anwendung anderer zugelassener Krebsmedikamente oder Prüfsubstanzen.

7. Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kürzlich aufgetretenes kardiales Ereignis (innerhalb von 6 Monaten), wie z.

   1. instabile Angina innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
   2. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
   3. Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
   4. Herzrhythmusstörungen, die nicht mit Medikamenten kontrolliert werden
8. Aktive Autoimmunerkrankung, die eine krankheitsmodifizierende Therapie erfordert (außer Vitiligo, Graves oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordern).
9. Jede Form von aktiver primärer oder sekundärer Immunschwäche.
10. Erhalt von ≥ 10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent).
11. Frühere bösartige Erkrankungen (mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs und den folgenden In-situ-Krebsarten: Blasen-, Magen-, Dickdarm-, Zervix-/Dysplasie-Endometrium, Melanom oder Brust) sind ausgeschlossen, es sei denn, eine vollständige Remission wurde mindestens 2 Jahre vor Studieneintritt erreicht UND Während des Studienzeitraums ist keine zusätzliche Therapie erforderlich oder voraussichtlich erforderlich.
12. Aktive systemische Infektionen, die intravenöse Antibiotika erfordern.
13. Vorherige Therapie mit Antitumor-Impfstoffen oder anderen immunstimulierenden Antitumormitteln (außer monoklonalen Anti-PD-1/Anti-PD-L1-Antikörpern).
14. Gefangene oder Personen, die unfreiwillig inhaftiert sind oder die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen Krankheit zwangsverwahrt werden.