Периоперационная химиоиммунотерапия с/без предоперационной химиолучевой терапии при местнораспространенном раке желудка (NeoRacing)

Критерии включения:

1. Гистопатологически подтвержденная аденокарцинома желудка (G) или аденокарцинома гастроэзофагеального перехода (GEJ, за исключением типа I по Siewert).
2. Клиническая стадия включенных пациентов была cT3-4aN+M0 или cT4bNanyM0. Пациенты со статусом CY1, но без других отдаленных метастазов, допускались к набору пациентов. Клиническая стадия пациентов с CY1 — cT3-4aN+M1 (только CY1) или cT4bNanyM1 (только CY1) (8-я система стадирования AJCC для РЖ).
3. Опухоль считалась потенциально резектабельной, что было подтверждено мультидисциплинарной командой, включающей хирурга-исследователя.
4. Требуется по крайней мере одно поддающееся оценке поражение на КТ/МРТ брюшной полости в соответствии с протоколом RESIST 1.1.
5. Статус эффективности ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа) 0-1.
6. Физическое состояние пациента и функция органов могут переносить запланированное лечение по протоколу исследования, включая периоперационную химиотерапию по схеме SOX и иммунотерапию моноклональными антителами PD-1, предоперационную одновременную химиолучевую терапию (45 Гр/25 фракций/S-1) и большие полостная хирургия.

7. Исходные лабораторные исследования пациентов соответствовали следующим критериям:

   1. Адекватная гематологическая функция: абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5×109/л; количество тромбоцитов ≥ 100×109/л; уровень гемоглобина ≥ 90 г/л.
   2. Адекватная функция печени: общий билирубин ≤ 1,5×верхняя граница нормы (ВГН); АСТ/АЛТ < 2,5×ВГН; ЩФ ≤ 2,5×ВГН; АЛБ ≥ 30 г/л.
   3. Адекватная функция почек: креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН; скорость клиренса креатинина ≥ 60 мл/мин.
   4. Адекватная функция свертывания крови: МНО/ПВ ≤ 1,5×ВГН; АЧТВ ≤ 1,5×ВГН.
8. Серьезных сопутствующих заболеваний не было, продолжительность жизни больной составила более 6 мес.
9. Мужчина или женщина. Возраст ≥ 18 лет и ≤ 75 лет.
10. Пациенты согласились подписать письменное информированное согласие перед набором.
11. Пациенты хорошо соблюдали процедуры исследования, включая лабораторные исследования, вспомогательные обследования и лечение.
12. Пациентки женского пола не должны быть беременными или кормящими грудью.
13. Пациентки согласились принимать меры контрацепции во время лечения и в течение 120 дней после последней дозы моноклональных антител к PD-1 или 180 дней после последней дозы химиотерапии или лучевой терапии.

Критерий исключения:

1. Клинические или гистопатологические признаки обсеменения брюшины (P1) или отдаленных метастазов (M1).
2. Пациенты, ранее перенесшие операцию, химиотерапию, лучевую терапию или иммунотерапию по поводу рака желудка.
3. Пациенты имели анамнез рака в течение пяти лет до рандомизации, за исключением плоскоклеточного или базально-клеточного рака кожи, который был эффективно вылечен, и поверхностного рака мочевого пузыря, рака шейки матки in situ и рака молочной железы in situ, которые лечили хирургическим путем.
4. Беременные или кормящие женщины или планирующие забеременеть или кормящие женщины.
5. История аллергии на какие-либо препараты, участвовавшие в этом исследовании.
6. История аллогенной трансплантации стволовых клеток или трансплантации органов.
7. Привиты живой вакциной за 4 недели до набора.
8. История анти-PD-1, PD-L1, PD-L2 или любой другой специфической костимуляции Т-клеток или таргетной терапии пути контрольных точек.
9. История использования стероидов (доза > 10 мг/сут преднизолона) или другой системной иммуносупрессивной терапии в течение 14 дней до набора, за исключением пациентов, получавших лечение по следующему режиму: стероиды, используемые для заместительной гормональной терапии (доза > 10 мг/сут преднизолона); местное применение стероидов с небольшой системной абсорбцией; кратковременное (≤ 7 дней) применение стероидов для предотвращения аллергии или рвоты.
10. Пациенты с потерей массы тела более 20% в течение 2 месяцев до набора.
11. Неконтролируемые системные заболевания, в том числе сахарный диабет и артериальная гипертензия.
12. Отказ важных органов (сердца, легких, печени, почек и др.).
13. Умеренное или тяжелое повреждение почек [клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин (согласно уравнению Кокрофта и Голта)] или SCR > ВГН.
14. Дефицит дипиримидиндегидрогеназы (ДПД).
15. Пациенты с расстройствами центральной нервной системы (ЦНС), расстройствами периферической нервной системы или психическими заболеваниями.
16. Нарушение мозгового кровообращения, произошедшее в течение 6 месяцев до призыва.
17. Пациенты с известным анамнезом неконтролируемой или симптоматической стенокардии, неконтролируемой аритмии и артериальной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование или сердечной недостаточности.
18. Пациенты со следующими заболеваниями легких в анамнезе: интерстициальное заболевание легких, неинфекционная пневмония, легочный фиброз, острое заболевание легких или тромбоэмболия легочной артерии.
19. Пациенты с тяжелым желудочно-кишечным кровотечением, перфорацией желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечным свищом, а также пациенты, которые не могут проглотить препарат перорально.
20. Пациенты с обструкцией верхних отделов желудочно-кишечного тракта, дисфункцией или синдромом мальабсорбции, которые могут повлиять на абсорбцию пероральных химиотерапевтических препаратов.
21. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, возникшие в течение двух недель до набора.
22. Пациенты с историей активного аутоиммунного заболевания или рефрактерного аутоиммунного заболевания.
23. Тяжелые хронические или активные инфекции, требующие системной антибиотикотерапии, противогрибковой или противовирусной терапии, включая туберкулез и СПИД.
24. Известная история инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
25. Пациенты с нелеченным хроническим гепатитом В или уровнем ДНК ВГВ выше 500 МЕ/мл или положительным результатом на РНК ВГС.