Проспективное многоцентровое исследование фазы 2 не содержащей химиотерапии комбинации внутривенного ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) копанлисиба в комбинации с обинутузумабом у пациентов с ранее нелеченой фолликулярной лимфомой (ФЛ) и высокой опухолевой массой (Alternative-C)

Критерии включения:

• Субъекты будут включены в исследование только в том случае, если они соответствуют всем следующим критериям:
• Гистологически подтвержденная фолликулярная лимфома степени 1, 2 или 3А с биопсией, выполненной в течение 12 месяцев до включения в исследование, и с материалом, доступным для централизованного обзора и дополнительных научных анализов.
• Анн-Арбор, стадия III/IV или стадия II, не подходящая для лучевой терапии, или стадия II объемного заболевания
• Возраст ≥ 18 лет
• Отсутствие предшествующей терапии лимфомы

• Необходимость в начале терапии определяется по крайней мере одним из следующих критериев:

  • объемное заболевание при включении в исследование в соответствии с критериями GELF (узловое или экстранодальное образование > 7 см в наибольшем диаметре)
  • B-симптомы (лихорадка, проливной ночной пот или непреднамеренная потеря веса более чем на 10% от нормального веса тела в течение 6 месяцев или менее)
  • гемопоэтическая недостаточность (гранулоцитопения < 1500/мкл, Hb < 10 г/дл, тромбоцитопения < 100000/мкл)
  • компрессионный синдром или высокий риск компрессионного синдрома
  • плевральный/перитонеальный выпот
  • симптоматические экстранодальные проявления
• По крайней мере одно двумерное измеримое поражение (> 2 см в наибольшем измерении по данным КТ или МРТ)
• Статус производительности ≤ 2 по шкале ECOG

• Адекватная гематологическая функция (если отклонения не связаны с НХЛ), определяемая следующим образом:

  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
  • Количество тромбоцитов ≥ 75000/мкл
• Женщины не кормят грудью, используют высокоэффективные средства контрацепции (см. раздел 11.4.1), не беременны и соглашаются не беременеть во время участия в исследовании и в течение 18 месяцев после него (тестирование на беременность является обязательным для женщин в пременопаузе).
• Мужчины соглашаются не заводить ребенка во время участия в исследовании и в течение 18 месяцев после него.
• Письменное информированное согласие

Критерий исключения:

Субъекты не будут включены в исследование, если применим любой из следующих критериев:

• Трансформация в высокозлокачественную лимфому (вторичную по отношению к «низкозлокачественной» ФЛ)
• Фолликулярная лимфома 3В степени
• Наличие или история заболевания ЦНС (лимфома ЦНС или лептоменингеальная лимфома)
• Известная гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов
• Известная чувствительность к мышиным продуктам
• Пациенты с HbA1c > 8,5 % при скрининге
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение (по оценке исследователя)
• Регулярное применение кортикостероидов в течение последних 4 недель, за исключением случаев, когда они назначаются в дозе, эквивалентной < 20 мг/сут преднизолона, или назначаются в качестве предфазовой терапии в соответствии с протоколом исследования (см. раздел 7.2 протокола исследования).
• Одновременное применение сильных ингибиторов и/или индукторов CYP3A4

• Предшествующие или сопутствующие злокачественные новообразования, за исключением:

  • немеланомный рак кожи или адекватно леченный рак in situ шейки матки
  • другие злокачественные заболевания, не указанные выше, которые были излечены только хирургическим путем и от которых субъект не имеет признаков заболевания в течение ≥ 5 лет без дальнейшего лечения

• Серьезное заболевание, препятствующее проведению регулярной терапии согласно протоколу исследования:

  • Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая или симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 (умеренное) или класса 4 (тяжелое) согласно функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
  • легочный (напр. хроническое заболевание легких с гипоксемией)
  • эндокринная (напр. тяжелый, недостаточно контролируемый сахарный диабет)
  • почечная недостаточность (если она не вызвана лимфомой): креатинин > 2-кратного нормального значения и/или клиренс креатинина < 50 мл/мин)
  • нарушение функции печени (если не вызвано лимфомой): трансаминазы > 3х от нормы или билирубин > 2,0 мг/дл (если не вызвано известной болезнью Мейленграхта [синдром Жильбера-Мейленграхта])
• Положительные результаты теста на хроническую инфекцию ВГВ (определяется как положительная серология HBsAg) Пациенты со скрытой или предшествующей инфекцией ВГВ (определяемой как отрицательный HBsAg и положительный результат на общее количество HBcAb) могут быть включены, если ДНК ВГВ не определяется, при условии, что они готовы проходить ежемесячное тестирование ДНК .

Пациенты с защитными титрами поверхностных антител к гепатиту В (HBsAb) после вакцинации или предшествующего, но вылеченного гепатита В имеют право на участие.

• Положительные результаты теста на гепатит С (серологический тест на антитела к вирусу гепатита С [ВГС]) Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие, только если ПЦР дает отрицательный результат на РНК ВГС.
• Клинически значимое заболевание печени в анамнезе, включая вирусный или другой гепатит или цирроз
• Известная история ВИЧ-серопозитивного статуса
• Пациенты с подтвержденным ПМЛ в анамнезе
• Вакцинация живой вакциной в течение 28 дней до регистрации
• Недавняя серьезная операция (в течение 4 недель до начала цикла 1)
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до регистрации
• Серьезные сопутствующие заболевания, которые могут ухудшить способность пациента проходить лечение, предлагаемое в исследовании (например, продолжающаяся инфекция, язва желудка, активное аутоиммунное заболевание)
• Лечение в рамках другого клинического исследования в течение 30 дней до включения в исследование
• Предшествующая трансплантация органов, костного мозга или стволовых клеток периферической крови
• Известное или постоянное злоупотребление лекарствами, наркотиками или алкоголем
• Любое другое сопутствующее медицинское или психологическое состояние, препятствующее участию в исследовании или ставящее под угрозу возможность дать информированное согласие.