Исследование по оценке эффективности и безопасности ренкофилстата у пациентов с НАСГ и выраженным фиброзом печени (ASCEND)

Критерии включения Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям включения, чтобы иметь право на участие в исследовании.

1. Мужчина или женщина от 18 до 75 лет (включительно).
2. Способен дать письменное информированное согласие и способен эффективно общаться с исследователем и персоналом исследования.

3. Гистологические доказательства НАСГ основаны на центральных показаниях скрининговой биопсии, полученной не более чем за 6 месяцев до скрининга, определяемой наличием всех 3 ключевых гистологических признаков, индексом активности неалкогольной жировой болезни печени (NAS) ≥ 4, по крайней мере, с 1 баллом в каждом из очагов воспаления. и баллонирование гепатоцитов.

   а. Биопсия в анамнезе может быть заменена скрининговой биопсией для определения соответствия критериям, если выполняются следующие условия: i. Историческая биопсия была получена не более чем за 180 ± 5 дней до первого дня скрининга.

   II. Ткань печени или предметные стекла доступны для центральной гистологической оценки. III. Никаких новых терапевтических вмешательств по поводу НАСГ не проводилось за 90 дней до скрининга (например, обетихолевая кислота, витамин Е ≥ 400 МЕ/день, пиоглитазон, инкретины [например, лираглутид, семаглутид], ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 [SGLT2]).

   IV. Субъекты должны были быть метаболически стабильными с момента биопсии (без значительной потери веса ≥ 7% от веса тела, без значительного ухудшения гликемического контроля и без введения новых или исследуемых препаратов для лечения диабета 2 типа).

4. Гистологический фиброз печени 2 или 3 стадии, как определено Сетью клинических исследований неалкогольного стеатогепатита (NASH CRN), оценка фиброза печени на основе центрального чтения скрининговой биопсии (см. критерии 4a относительно использования исторической биопсии в качестве замены скрининговой биопсии). ).
5. Артериальное давление до 160/100 мм рт.ст.; потенциальные субъекты, которые соответствуют другим требованиям приемлемости, но у которых измерения артериального давления находятся за пределами допустимого диапазона, который исследователь не считает клинически значимым, все же могут быть рассмотрены для включения в исследование.

Критерии исключения Субъекты, которые соответствуют любому из следующих критериев до первой дозы исследуемого препарата, не имеют права на рандомизацию.

1. Беременность, кормление грудью или планирование беременности в период исследования.
2. Известная аллергия на ренкофилстат, циклоспорин или любой из их неактивных ингредиентов.
3. Положительный тест на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), антитела к вирусу гепатита С (HCVAb) или антитела к вирусу иммунодефицита человека (HIVAb). Если тест на HCVAb положительный, будет проведен тест на РНК ВГС. Если этот тест отрицательный, субъекту разрешается участвовать в исследовании, если субъект соответствует всем другим критериям включения и никогда не лечился от ВГС или лечился > 2 лет назад и на тот момент достиг устойчивого вирусологического ответа.
4. Субъекты с подозреваемой и симптоматической инфекцией коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), выявленной до введения первой дозы.
5. Субъекты с историей клинически значимых острых сердечных событий в течение 30 дней до скрининга, таких как инсульт, транзиторная ишемическая атака или ишемическая болезнь сердца (стенокардия, требующая терапии, инфаркт миокарда, процедуры реваскуляризации с фракцией выброса левого желудочка [ФВЛЖ] <50% как определено предыдущей эхокардиографией или сканированием с множественным стробированием [MUGA]).

6. Субъекты с неконтролируемой или нестабильной сердечной аритмией:

   1. Тяжелые нарушения проводимости (например, АВ-блокада второй или третьей степени).
   2. История врожденного синдрома удлиненного интервала QT, врожденного синдрома короткого интервала QT, синдрома Torsades de Pointes или синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта.
7. Субъекты с трансаминазами >5 x верхний предел нормы (ВГН).
8. Субъекты с ALP> 2 x ULN.
9. Субъекты с общим билирубином в сыворотке >1,5 x ULN.
10. Субъекты с количеством тромбоцитов <100 000/мм3.
11. Субъекты с МНО ≥ 1,3 в отсутствие антикоагулянтов.
12. Субъекты с альбумином <3,5 г/дл.
13. Модель терминальной стадии заболевания печени (MELD) >12 баллов, если только она не связана с альтернативной этиологией, такой как терапевтическая антикоагулянтная терапия.
14. Текущая или предыдущая (в течение последних 6 месяцев) оценка по шкале Чайлд-Пью (CP) ≥ 7 для субъектов F2 или F3, если только она не связана с альтернативной этиологией, такой как синдром Жильбера или терапевтическая антикоагулянтная терапия.
15. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <60 мл/мин/1,73 м2 (рассчитано методом Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек [CKD-EPI]).
16. Субъекты с гемоглобином A1c (HbA1c)> 9,5%.
17. Субъекты с любой историей или наличием декомпенсированного цирроза печени, включая асцит, печеночную энцефалопатию или кровотечение из варикозно расширенных вен.

18. Другие хорошо задокументированные причины хронического заболевания печени в соответствии со стандартными диагностическими процедурами, включая, но не ограничиваясь:

    1. Подозрение на лекарственное заболевание печени.
    2. Алкогольная болезнь печени.
    3. Аутоиммунный гепатит.
    4. Болезнь Вильсона.
    5. Первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит.
    6. Генетический гемохроматоз (гомозиготность по составной гетерозиготе C282Y или C282Y/H63D).
    7. Известная или предполагаемая гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК).
    8. История или запланированная трансплантация печени.
    9. Клинические признаки портальной гипертензии, такие как варикозное расширение вен пищевода, асцит, история печеночной энцефалопатии или спленомегалия.
19. История событий декомпенсации печени или субъектов, у которых развились проявления декомпенсации печени между скринингом и включением в исследование, не должна быть рандомизирована, включая новые или ухудшающиеся желтуху и асцит, новые варикозные расширения вен пищевода и т. д.
20. Субъекты с диабетом 2 типа, которые недавно (< 3 месяцев) изменили класс лекарств или дозу следующих противодиабетических препаратов: агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), ингибитор дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). , ингибитор котранспортера натрия/глюкозы 2 (SGLT2), тиазолидиндионы (TZD).
21. Получал исследуемый препарат или исследуемую вакцину или использовал исследуемое медицинское устройство в течение 60 дней до первой дозы исследуемого препарата.
22. Получал какие-либо продукты исследования для лечения фиброза печени или НАСГ за 6 месяцев до скрининговой биопсии печени.
23. Невозможность пройти процедуру MRE из-за несъемного металлического или инородного предмета (ов) или противопоказаний по любой другой причине, включая, помимо прочего, кардиостимулятор, осколочное ранение, обширные татуировки, тяжелую клаустрофобию, ушной (улитковый) имплант.