Um estudo para avaliar a eficácia e a segurança do rencofilstat em indivíduos com NASH e fibrose hepática avançada (ASCEND)

Critérios de inclusão Os indivíduos devem preencher todos os critérios de inclusão a seguir para serem elegíveis para participação no estudo.

1. Homem ou mulher entre 18 e 75 anos (inclusive).
2. Capaz de dar consentimento informado por escrito e capaz de se comunicar efetivamente com o investigador e a equipe do estudo.

3. Evidência histológica de NASH com base em leituras centrais da biópsia de triagem obtida não mais de 6 meses antes Triagem definida pela presença de todas as 3 características histológicas principais, Pontuação de atividade da doença hepática gordurosa não alcoólica (NAS) ≥ 4 com pelo menos 1 ponto cada na inflamação lobular e balonização dos hepatócitos.

   a. A biópsia histórica pode ser substituída pela biópsia de triagem para determinar a elegibilidade se o seguinte for atendido: i. A biópsia histórica foi obtida não mais que 180 ± 5 dias antes do primeiro dia de triagem.

   ii. Tecido hepático ou lâminas estão disponíveis para avaliação histológica central. iii. Nenhuma nova intervenção terapêutica para NASH foi feita 90 dias antes da triagem (por exemplo, ácido obeticólico, vitamina E ≥ 400 UI/dia, pioglitazona, incretinas [por exemplo, liraglutida, semaglutida], inibidores do cotransportador de sódio-glicose-2 [SGLT2]).

   4. Os indivíduos devem estar metabolicamente estáveis ​​desde a biópsia (sem perda significativa de peso ≥ 7% do peso corporal, sem grande deterioração do controle glicêmico e sem introdução de medicamentos novos ou em investigação para o tratamento do diabetes tipo 2).

4. Fibrose hepática histológica estágio 2 ou 3, conforme definido pela pontuação da rede de pesquisa clínica de esteatohepatite não alcoólica (NASH CRN) de fibrose hepática com base na leitura central da biópsia de triagem (consulte o critério 4a em relação ao uso de uma biópsia histórica como um substituto para a biópsia de triagem ).
5. Pressão arterial até 160/100 mmHg; indivíduos em potencial que atendem a outros requisitos de elegibilidade, mas que têm medições de pressão arterial fora da faixa consideradas clinicamente não significativas pelo investigador, ainda podem ser considerados para inclusão no estudo.

Critérios de exclusão Indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios antes da primeira dose do medicamento do estudo não são elegíveis para randomização.

1. Grávida ou amamentando ou planejando engravidar durante o período do estudo.
2. Alergia conhecida ao Rencofilstat, ciclosporina ou qualquer um de seus ingredientes inativos.
3. Teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpos do vírus da hepatite C (HCVAb) ou anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (HIVAb). Se o teste de HCVAb for positivo, será realizado um teste de HCV-RNA. Se este teste for negativo, o indivíduo pode participar do estudo, desde que atenda a todos os outros critérios de inclusão e nunca tenha sido tratado para HCV ou tenha sido tratado há mais de 2 anos e tenha alcançado uma resposta virológica sustentada naquele momento.
4. Indivíduos com infecção por coronavírus 2 (SARS-CoV-2) suspeita e sintomática da síndrome respiratória aguda grave identificada antes da primeira dose.
5. Indivíduos com histórico de eventos cardíacos agudos clinicamente significativos dentro de 30 dias antes da triagem, como acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou doença cardíaca coronária (angina pectoris que requer terapia, infarto do miocárdio, procedimentos de revascularização com fração de ejeção do ventrículo esquerdo [FEVE] <50% conforme determinado por ecocardiografia anterior ou varredura de aquisição múltipla [MUGA]).

6. Indivíduos com arritmias cardíacas não controladas ou instáveis:

   1. Distúrbio de condução grave (por exemplo, bloqueio AV de segundo ou terceiro grau).
   2. História de síndrome do QT longo congênito, síndrome do QT curto congênito, Torsades de Pointes ou síndrome de Wolff Parkinson White.
7. Indivíduos com transaminases >5 x limite superior da normalidade (LSN).
8. Indivíduos com ALP >2 x LSN.
9. Indivíduos com bilirrubina sérica total >1,5 x LSN.
10. Indivíduos com contagem de plaquetas <100.000/mm3.
11. Indivíduos com INR ≥ 1,3 na ausência de anticoagulantes.
12. Indivíduos com albumina <3,5 g/dL.
13. Modelo para pontuação de doença hepática terminal (MELD) > 12, a menos que devido a uma etiologia alternativa, como anticoagulação terapêutica.
14. Escore Child-Pugh (CP) atual ou anterior (nos últimos 6 meses) ≥ 7 para indivíduos F2 ou F3, a menos que devido a uma etiologia alternativa, como síndrome de Gilbert ou anticoagulação terapêutica.
15. Uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) <60 mL/min/1,73 m2 (calculado pelo método Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]).
16. Indivíduos com hemoglobina A1c (HbA1c) >9,5%.
17. Indivíduos com qualquer histórico ou presença de cirrose descompensada, incluindo ascite, encefalopatia hepática ou sangramento varicoso.

18. Outras causas bem documentadas de doença hepática crônica de acordo com os procedimentos diagnósticos padrão, incluindo, entre outros:

    1. Suspeita de doença hepática induzida por drogas.
    2. Doença hepática alcoólica.
    3. Hepatite autoimune.
    4. Doença de Wilson.
    5. Colangite biliar primária, colangite esclerosante primária.
    6. Hemocromatose genética (homozigose para heterozigoto composto C282Y ou C282Y/H63D).
    7. Carcinoma hepatocelular (CHC) conhecido ou suspeito.
    8. Histórico ou transplante hepático planejado.
    9. Evidência clínica de hipertensão portal, como varizes esofágicas, ascite, história de encefalopatia hepática ou esplenomegalia.
19. História de eventos de descompensação hepática ou indivíduos que desenvolvem manifestações de descompensação hepática entre a triagem e o recrutamento não devem ser randomizados, incluindo icterícia e ascite novas ou agravadas, novas varizes esofágicas, etc.
20. Indivíduos com diabetes tipo 2 que tiveram alterações recentes (< 3 meses) na classe de medicamentos ou na dose dos seguintes medicamentos antidiabéticos: agonista do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1), inibidor da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) , inibidor do cotransportador de sódio/glicose 2 (SGLT2), tiazolidinedionas (TZD).
21. Recebeu um medicamento experimental ou vacina experimental ou usou um dispositivo médico experimental dentro de 60 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
22. Recebeu quaisquer produtos de investigação sendo avaliados para o tratamento de fibrose hepática ou NASH nos 6 meses anteriores à biópsia hepática de triagem.
23. Incapacidade de se submeter ao procedimento de ERM devido a metal irremovível ou objeto(s) estranho(s) ou contraindicação por qualquer outro motivo, incluindo, entre outros, marcapasso, lesão por estilhaço, tatuagens extensas, claustrofobia grave, implante de ouvido (cóclea).