En undersøgelse for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​Rencofilstat hos personer med NASH og avanceret leverfibrose (ASCEND)

Inklusionskriterier Forsøgspersoner skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at være berettiget til deltagelse i undersøgelsen.

1. Mand eller kvinde mellem 18 og 75 år (inklusive).
2. I stand til at give skriftligt informeret samtykke og i stand til effektivt at kommunikere med efterforskeren og undersøgelsens personale.

3. Histologisk evidens for NASH baseret på centrale aflæsninger af screeningsbiopsien opnået ikke mere end 6 måneder før Screening defineret ved tilstedeværelsen af ​​alle 3 histologiske nøgletræk, Nonalcoholic Fatty Liver Disease Activity Score (NAS) ≥ 4 med mindst 1 point hver i lobulær inflammation og hepatocyt-ballondannelse.

   en. Historisk biopsi kan erstattes af screeningsbiopsi for at bestemme berettigelse, hvis følgende er opfyldt: i. Historisk biopsi blev opnået ikke mere end 180 ± 5 dage før den første dag af screening.

   ii. Hepatisk væv eller objektglas er tilgængelige til central histologisk evaluering. iii. Ingen ny terapeutisk intervention for NASH blev foretaget 90 dage før screening (f.eks. obeticholsyre, vitamin E ≥ 400 IE/dag, pioglitazon, inkretiner [f.eks. liraglutid, semaglutid], natrium-glucose cotransporter-2 [SGLT2]-hæmmere).

   iv. Forsøgspersonerne skal have været metabolisk stabile siden biopsien (intet signifikant vægttab ≥ 7 % af kropsvægten, ingen væsentlig forringelse af glykæmisk kontrol og ingen introduktion af nye eller forsøgsmedicinske lægemidler til behandling af type 2-diabetes).

4. Histologisk leverfibrose trin 2 eller 3 som defineret af Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network (NASH CRN) scoring af leverfibrose baseret på central læsning af screeningsbiopsien (se kriterier 4a vedrørende brug af en historisk biopsi som erstatning for screeningsbiopsien ).
5. Blodtryk op til 160/100 mmHg; potentielle forsøgspersoner, der opfylder andre berettigelseskrav, men som har blodtryksmålinger uden for rækkevidde, vurderet til at være ikke klinisk signifikante af investigator, kan stadig komme i betragtning til undersøgelse.

Eksklusionskriterier. Forsøgspersoner, der opfylder et af følgende kriterier forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet, er ikke kvalificerede til randomisering.

1. Gravid eller ammende eller planlægger at blive gravid i løbet af undersøgelsesperioden.
2. Kendt allergi over for Rencofilstat, cyclosporin eller nogen af ​​deres inaktive ingredienser.
3. Positiv test for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis C virus antistoffer (HCVAb) eller human immundefekt virus antistoffer (HIVAb). Hvis HCVAb-testen er positiv, vil der blive udført en HCV-RNA-test. Hvis denne test er negativ, får forsøgspersonen lov til at deltage i undersøgelsen, så længe forsøgspersonen opfylder alle andre inklusionskriterier og aldrig er blevet behandlet for HCV eller blev behandlet for >2 år siden og opnåede et vedvarende virologisk respons på det tidspunkt.
4. Personer med mistanke om og symptomatisk alvorlig akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infektion identificeret før første dosis.
5. Personer med en anamnese med klinisk signifikante akutte hjertehændelser inden for 30 dage før screening såsom slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald eller koronar hjertesygdom (angina pectoris, der kræver behandling, myokardieinfarkt, revaskulariseringsprocedurer med venstre ventrikel ejektionsfraktion [LVEF] <50 % som bestemt ved tidligere ekkokardiografi eller multiple gated acquisition [MUGA] scanning).

6. Personer med ukontrollerede eller ustabile hjertearytmier:

   1. Alvorlig ledningsforstyrrelse (f.eks. andengrads eller tredjegrads AV-blok).
   2. Anamnese med medfødt langt QT-syndrom, medfødt kort QT-syndrom, Torsades de Pointes eller Wolff Parkinson White-syndrom.
7. Personer med transaminaser >5 x øvre normalgrænse (ULN).
8. Forsøgspersoner med ALP >2 x ULN.
9. Forsøgspersoner med total serumbilirubin >1,5 x ULN.
10. Forsøgspersoner med et blodpladetal <100.000/mm3.
11. Forsøgspersoner med en INR ≥ 1,3 i fravær af antikoagulantia.
12. Forsøgspersoner med albumin <3,5 g/dL.
13. Model for End-Stage Liver Disease (MELD) score >12, medmindre det skyldes en alternativ ætiologi såsom terapeutisk antikoagulering.
14. Nuværende eller tidligere (inden for de seneste 6 måneder) Child-Pugh (CP) score ≥ 7 for F2- eller F3-personer, medmindre det skyldes en alternativ ætiologi såsom Gilberts syndrom eller terapeutisk antikoagulering.
15. En estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2 (beregnet ved Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] metoden).
16. Forsøgspersoner med hæmoglobin A1c (HbA1c) >9,5 %.
17. Personer med nogen historie eller tilstedeværelse af dekompenseret cirrhose, inklusive ascites, hepatisk encefalopati eller varicealblødning.

18. Andre veldokumenterede årsager til kronisk leversygdom i henhold til standard diagnostiske procedurer, herunder, men ikke begrænset til:

    1. Mistanke om lægemiddelinduceret leversygdom.
    2. Alkoholisk leversygdom.
    3. Autoimmun hepatitis.
    4. Wilsons sygdom.
    5. Primær biliær cholangitis, primær skleroserende cholangitis.
    6. Genetisk hæmokromatose (homozygositet for C282Y eller C282Y/H63D sammensat heterozygot).
    7. Kendt eller mistænkt hepatocellulært karcinom (HCC).
    8. Anamnese eller planlagt levertransplantation.
    9. Klinisk tegn på portal hypertension såsom esophageal varices, ascites, tidligere hepatisk encefalopati eller splenomegali.
19. Anamnese med leverdekompenserende hændelser eller personer, der udvikler manifestationer af leverdekompensation mellem screening og indskrivning, bør ikke randomiseres, inklusive ny eller forværret gulsot og ascites, nye esophageal varicer osv.
20. Personer med type 2-diabetes, som har nylige (< 3 måneder) ændringer i medicinklasse eller dosis af følgende antidiabetiske lægemidler: Glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) receptoragonist, dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) hæmmer , natrium/glucose cotransporter 2 (SGLT2) hæmmer, thiazolidindioner (TZD).
21. Modtaget et forsøgslægemiddel eller forsøgsvaccine eller brugt et forsøgsmedicinsk udstyr inden for 60 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
22. Modtog alle undersøgelsesprodukter, der blev evalueret til behandling af leverfibrose eller NASH i de 6 måneder forud for screening af leverbiopsien.
23. Manglende evne til at gennemgå MRE-procedure på grund af metal eller fremmedlegemer, der ikke kan fjernes, eller kontraindikation af enhver anden grund, herunder men ikke begrænset til pacemaker, granatsplinterskade, omfattende tatoveringer, alvorlig klaustrofobi, øre (cochlea) implantat.