Studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti Rencofilstatu u pacientů s NASH a pokročilou jaterní fibrózou (ASCEND)

Kritéria pro zařazení Subjekty musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení, aby byly způsobilé pro účast ve studii.

1. Muž nebo žena ve věku od 18 do 75 let (včetně).
2. Schopný dát písemný informovaný souhlas a schopen efektivně komunikovat se zkoušejícím a personálem studie.

3. Histologický důkaz NASH založený na centrálních hodnotách screeningové biopsie získané ne více než 6 měsíců před Screeningem definovaným přítomností všech 3 klíčových histologických znaků, skóre aktivity nealkoholického ztučnění jater (NAS) ≥ 4 s alespoň 1 bodem každý u lobulárního zánětu a balonování hepatocytů.

   A. Historická biopsie může být nahrazena screeningovou biopsií k určení způsobilosti, pokud jsou splněny následující podmínky: i. Historická biopsie byla získána ne více než 180 ± 5 dnů před prvním dnem screeningu.

   ii. Pro centrální histologické hodnocení jsou k dispozici jaterní tkáň nebo sklíčka. iii. 90 dní před screeningem nebyla provedena žádná nová terapeutická intervence pro NASH (např. kyselina obeticholová, vitamín E ≥ 400 IU/den, pioglitazon, inkretiny [např. liraglutid, semaglutid], inhibitory sodno-glukózového kotransportéru-2 [SGLT2]).

   iv. Subjekty musely být metabolicky stabilní od biopsie (žádná významná ztráta hmotnosti ≥ 7 % tělesné hmotnosti, žádné významné zhoršení kontroly glykémie a žádné zavedení nových nebo testovaných léků pro léčbu diabetu 2. typu).

4. Histologická jaterní fibróza stadia 2 nebo 3, jak je definováno Nealkoholickou steatohepatitidou Clinical Research Network (NASH CRN) skóre jaterní fibrózy na základě centrálního čtení screeningové biopsie (viz kritéria 4a týkající se použití historické biopsie jako náhrady za screeningovou biopsii ).
5. Krevní tlak do 160/100 mmHg; potenciální subjekty, které splňují další požadavky na způsobilost, ale jejichž měření krevního tlaku je mimo rozsah, který zkoušející považuje za klinicky nevýznamný, mohou být stále zvažováni pro zařazení do studie.

Kritéria vyloučení Subjekty, které splňují kterékoli z následujících kritérií před první dávkou studovaného léku, nejsou způsobilé pro randomizaci.

1. Těhotné nebo kojící nebo plánující těhotenství během období studie.
2. Známá alergie na Rencofilstat, cyklosporin nebo kteroukoli z jejich neaktivních složek.
3. Pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti viru hepatitidy C (HCVAb) nebo protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIVAb). Pokud je HCVAb test pozitivní, pak bude proveden HCV-RNA test. Pokud je tento test negativní, je subjektu umožněno účastnit se studie, pokud subjekt splňuje všechna ostatní kritéria pro zařazení a nikdy nebyl léčen na HCV nebo byl léčen před > 2 lety a v té době dosáhl trvalé virologické odpovědi.
4. Subjekty s podezřením a symptomatickou infekcí koronavirem 2 (SARS-CoV-2) závažného akutního respiračního syndromu identifikovanou před první dávkou.
5. Subjekty s anamnézou klinicky významných akutních srdečních příhod během 30 dnů před screeningem, jako je mrtvice, tranzitorní ischemická ataka nebo ischemická choroba srdeční (angina pectoris vyžadující léčbu, infarkt myokardu, revaskularizační výkony s ejekční frakcí levé komory [LVEF] <50 % jak bylo stanoveno předchozí echokardiografií nebo skenem s vícenásobnou hradlovou akvizicí [MUGA]).

6. Subjekty s nekontrolovanými nebo nestabilními srdečními arytmiemi:

   1. Závažná porucha vedení (např. AV blokáda druhého nebo třetího stupně).
   2. Anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT, vrozeného syndromu krátkého QT, Torsades de Pointes nebo syndromu Wolff Parkinson White.
7. Subjekty s transaminázami >5 x horní hranice normálu (ULN).
8. Subjekty s ALP >2 x ULN.
9. Subjekty s celkovým sérovým bilirubinem >1,5 x ULN.
10. Subjekty s počtem krevních destiček <100 000/mm3.
11. Subjekty s INR ≥ 1,3 v nepřítomnosti antikoagulancií.
12. Subjekty s albuminem <3,5 g/dl.
13. Model skóre konečného stádia jaterního onemocnění (MELD) > 12, pokud není způsoben alternativní etiologií, jako je terapeutická antikoagulace.
14. Současné nebo předchozí (během posledních 6 měsíců) Child-Pugh (CP) skóre ≥ 7 u subjektů F2 nebo F3, pokud není způsobeno alternativní etiologií, jako je Gilbertův syndrom nebo terapeutická antikoagulace.
15. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2 (vypočteno metodou Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]).
16. Jedinci s hemoglobinem A1c (HbA1c) >9,5 %.
17. Subjekty s jakoukoli anamnézou nebo přítomností dekompenzované cirhózy včetně ascitu, jaterní encefalopatie nebo krvácení z varixů.

18. Další dobře zdokumentované příčiny chronického onemocnění jater podle standardních diagnostických postupů zahrnují, ale nejsou omezeny na:

    1. Podezření na onemocnění jater vyvolané léky.
    2. Alkoholické onemocnění jater.
    3. Autoimunitní hepatitida.
    4. Wilsonova nemoc.
    5. Primární biliární cholangitida, primární sklerotizující cholangitida.
    6. Genetická hemochromatóza (homozygotnost pro heterozygota C282Y nebo C282Y/H63D).
    7. Známý nebo suspektní hepatocelulární karcinom (HCC).
    8. Anamnéza nebo plánovaná transplantace jater.
    9. Klinické známky portální hypertenze, jako jsou jícnové varixy, ascites, anamnéza jaterní encefalopatie nebo splenomegalie.
19. Anamnéza příhod jaterní dekompenzace nebo subjekty, u kterých se mezi screeningem a zařazením do studie rozvinou projevy jaterní dekompenzace, by neměly být randomizovány, včetně nové nebo zhoršující se žloutenky a ascitu, nových jícnových varixů atd.
20. Subjekty s diabetem 2. typu, kteří nedávno (< 3 měsíce) změnili třídu léků nebo dávku následujících antidiabetických léků: agonista receptoru glukagonu podobnému peptidu-1 (GLP-1), inhibitor dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4) , inhibitor kotransportéru sodíku/glukózy 2 (SGLT2), thiazolidindiony (TZD).
21. Během 60 dnů před první dávkou studovaného léku jste obdrželi zkoušený lék nebo zkoušenou vakcínu nebo používali zkoušený zdravotnický prostředek.
22. Během 6 měsíců před screeningovou jaterní biopsií obdrželi jakékoli vyšetřované produkty hodnocené na léčbu jaterní fibrózy nebo NASH.
23. Nemožnost podstoupit proceduru MRE z důvodu neodstranitelného kovu nebo cizího předmětu(ů) nebo kontraindikace z jakéhokoli jiného důvodu, včetně mimo jiné kardiostimulátoru, poranění šrapnelem, rozsáhlého tetování, těžké klaustrofobie, ušního (kochleárního) implantátu.