Badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo Rencofilstatu u pacjentów z NASH i zaawansowanym włóknieniem wątroby (ASCEND)

Kryteria włączenia Uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia, aby kwalifikować się do udziału w badaniu.

1. Mężczyzna lub kobieta w wieku od 18 do 75 lat (włącznie).
2. Zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody i zdolny do skutecznego komunikowania się z badaczem i personelem badawczym.

3. Histologiczne dowody NASH na podstawie centralnych odczytów biopsji przesiewowej uzyskanej nie więcej niż 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym zdefiniowanym jako obecność wszystkich 3 kluczowych cech histologicznych, wskaźnik aktywności niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAS) ≥ 4 z co najmniej 1 punktem za zapalenie zrazikowe i balonowanie hepatocytów.

   A. Biopsję historyczną można zastąpić biopsją przesiewową w celu określenia uprawnień, jeśli spełnione są następujące warunki: Historyczną biopsję uzyskano nie więcej niż 180 ± 5 dni przed pierwszym dniem badania przesiewowego.

   II. Tkanka wątroby lub preparaty są dostępne do centralnej oceny histologicznej. iii. Na 90 dni przed badaniem przesiewowym nie podjęto żadnej nowej interwencji terapeutycznej w przypadku NASH (np. kwas obetycholowy, witamina E ≥ 400 IU/dobę, pioglitazon, inkretyny [np. liraglutyd, semaglutyd], inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego-2 [SGLT2]).

   iv. Pacjenci musieli być stabilni metabolicznie od czasu biopsji (brak znaczącej utraty masy ciała ≥ 7% masy ciała, brak znacznego pogorszenia kontroli glikemii oraz brak wprowadzania nowych lub eksperymentalnych leków do leczenia cukrzycy typu 2).

4. Histologiczne zwłóknienie wątroby stopnia 2 lub 3, określone przez Sieć Badań Klinicznych Niealkoholowego Stłuszczeniowego Zapalenia Wątroby (NASH CRN) punktacja zwłóknienia wątroby na podstawie centralnego odczytu biopsji przesiewowej (patrz kryteria 4a dotyczące stosowania biopsji historycznej jako substytutu biopsji przesiewowej ).
5. Ciśnienie krwi do 160/100 mmHg; potencjalni uczestnicy, którzy spełniają inne wymagania kwalifikacyjne, ale których pomiary ciśnienia krwi wykraczają poza zakres, które badacz uznał za nieistotne klinicznie, mogą nadal być brani pod uwagę przy włączeniu do badania.

Kryteria wykluczenia Osoby, które spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, nie kwalifikują się do randomizacji.

1. Ciąża lub karmienie piersią lub planowanie ciąży w okresie badania.
2. Znana alergia na Rencofilstat, cyklosporynę lub którykolwiek z ich nieaktywnych składników.
3. Pozytywny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCVAb) lub przeciwciał ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIVAb). Jeśli wynik testu HCVAb jest dodatni, zostanie przeprowadzony test HCV-RNA. Jeśli wynik tego testu jest negatywny, uczestnik może wziąć udział w badaniu, o ile spełnia wszystkie inne kryteria włączenia i nigdy nie był leczony z powodu HCV lub był leczony ponad 2 lata temu i osiągnął w tym czasie trwałą odpowiedź wirusologiczną.
4. Pacjenci z podejrzeniem i objawami ciężkiego ostrego zespołu oddechowego zakażenia koronawirusem 2 (SARS-CoV-2) zidentyfikowanym przed podaniem pierwszej dawki.
5. Pacjenci z klinicznie istotnymi ostrymi zdarzeniami sercowymi w wywiadzie w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym, takimi jak udar, przemijający atak niedokrwienny lub choroba niedokrwienna serca (dławica piersiowa wymagająca leczenia, zawał mięśnia sercowego, zabiegi rewaskularyzacji z frakcją wyrzutową lewej komory [LVEF] <50% jak określono na podstawie poprzedniej echokardiografii lub skanu akwizycji z bramką wielokrotną [MUGA]).

6. Pacjenci z niekontrolowanymi lub niestabilnymi zaburzeniami rytmu serca:

   1. Ciężkie zaburzenia przewodzenia (np. blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia).
   2. Historia wrodzonego zespołu długiego QT, wrodzonego zespołu krótkiego QT, Torsades de Pointes lub zespołu Wolffa Parkinsona-White'a.
7. Pacjenci z transaminazami >5 x górna granica normy (GGN).
8. Pacjenci z ALP >2 x GGN.
9. Osoby ze stężeniem bilirubiny całkowitej w surowicy >1,5 x ULN.
10. Osoby z liczbą płytek krwi <100 000/mm3.
11. Pacjenci z INR ≥ 1,3 przy braku antykoagulantów.
12. Osoby z albuminą <3,5 g/dl.
13. Wynik w modelu schyłkowej niewydolności wątroby (MELD) >12, chyba że wynika to z alternatywnej etiologii, takiej jak terapeutyczna antykoagulacja.
14. Obecny lub poprzedni (w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wynik Child-Pugh (CP) ≥ 7 dla pacjentów F2 lub F3, chyba że jest to spowodowane alternatywną etiologią, taką jak zespół Gilberta lub terapeutyczna antykoagulacja.
15. Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2 (obliczone metodą Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]).
16. Osoby z hemoglobiną A1c (HbA1c) >9,5%.
17. Osoby z niewyrównaną marskością wątroby w wywiadzie lub współistniejącą, w tym z wodobrzuszem, encefalopatią wątrobową lub krwawieniem z żylaków.

18. Inne dobrze udokumentowane przyczyny przewlekłej choroby wątroby zgodnie ze standardowymi procedurami diagnostycznymi, w tym między innymi:

    1. Podejrzenie polekowej choroby wątroby.
    2. Alkoholowa choroba wątroby.
    3. Autoimmunologiczne zapalenie wątroby.
    4. choroba Wilsona.
    5. Pierwotne zapalenie dróg żółciowych, pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych.
    6. Hemochromatoza genetyczna (homozygotyczność dla heterozygoty złożonej C282Y lub C282Y/H63D).
    7. Rozpoznany lub podejrzewany rak wątrobowokomórkowy (HCC).
    8. Historia lub planowany przeszczep wątroby.
    9. Kliniczne dowody nadciśnienia wrotnego, takie jak żylaki przełyku, wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa w wywiadzie lub splenomegalia.
19. Historia przypadków dekompensacji czynności wątroby lub osób, u których wystąpiły objawy dekompensacji czynności wątroby między badaniem przesiewowym a włączeniem do badania, nie powinna być randomizowana, włączając nową lub nasilającą się żółtaczkę i wodobrzusze, nowe żylaki przełyku itp.
20. Pacjenci z cukrzycą typu 2, u których niedawno (< 3 miesięcy) zmieniono klasę leków lub dawkę następujących leków przeciwcukrzycowych: agonista receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) , inhibitor kotransportera sodu/glukozy 2 (SGLT2), tiazolidynodiony (TZD).
21. Otrzymali badany lek lub badaną szczepionkę albo używali eksperymentalnego wyrobu medycznego w ciągu 60 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
22. Otrzymał jakiekolwiek badane produkty oceniane pod kątem leczenia zwłóknienia wątroby lub NASH w ciągu 6 miesięcy przed przesiewową biopsją wątroby.
23. Niemożność poddania się zabiegowi MRE z powodu nieusuwalnego metalu lub ciała obcego lub przeciwwskazań z jakiegokolwiek innego powodu, w tym między innymi rozrusznika serca, urazu odłamka, rozległych tatuaży, ciężkiej klaustrofobii, implantu ucha (ślimakowego).