Eine Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Rencofilstat bei Patienten mit NASH und fortgeschrittener Leberfibrose (ASCEND)

Einschlusskriterien Die Probanden müssen alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für die Teilnahme an der Studie in Frage zu kommen.

1. Männlich oder weiblich zwischen 18 und 75 Jahren (einschließlich).
2. In der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und effektiv mit dem Prüfarzt und dem Studienpersonal zu kommunizieren.

3. Histologischer Nachweis von NASH basierend auf zentralen Messwerten der Screening-Biopsie, die nicht mehr als 6 Monate vor dem Screening erhalten wurden, definiert durch das Vorhandensein aller 3 wichtigen histologischen Merkmale, Nichtalkoholischer Fettleber-Aktivitäts-Score (NAS) ≥ 4 mit jeweils mindestens 1 Punkt bei lobulärer Entzündung und Hepatozyten-Balloning.

   A. Eine historische Biopsie kann die Screening-Biopsie ersetzen, um die Eignung zu bestimmen, wenn Folgendes erfüllt ist: i. Die historische Biopsie wurde nicht mehr als 180 ± 5 Tage vor dem ersten Tag des Screenings entnommen.

   ii. Lebergewebe oder Schnitte sind für die zentrale histologische Auswertung verfügbar. iii. 90 Tage vor dem Screening wurde keine neue therapeutische Intervention für NASH durchgeführt (z. B. Obeticholsäure, Vitamin E ≥ 400 IE/Tag, Pioglitazon, Inkretine [z. B. Liraglutid, Semaglutid], Natrium-Glucose-Cotransporter-2 [SGLT2]-Inhibitoren).

   iv. Die Probanden müssen seit der Biopsie metabolisch stabil gewesen sein (kein signifikanter Gewichtsverlust ≥ 7 % des Körpergewichts, keine wesentliche Verschlechterung der glykämischen Kontrolle und keine Einführung neuer oder Prüfpräparate zur Behandlung von Typ-2-Diabetes).

4. Histologisches Leberfibrosestadium 2 oder 3 gemäß der Definition des Non Alcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network (NASH CRN) Bewertung der Leberfibrose basierend auf der zentralen Auswertung der Screening-Biopsie (siehe Kriterium 4a bezüglich der Verwendung einer historischen Biopsie als Ersatz für die Screening-Biopsie). ).
5. Blutdruck bis 160/100 mmHg; Potenzielle Probanden, die andere Eignungsvoraussetzungen erfüllen, deren Blutdruckwerte jedoch außerhalb des Bereichs liegen und vom Prüfarzt als nicht klinisch signifikant erachtet werden, können dennoch für die Aufnahme in die Studie in Betracht gezogen werden.

Ausschlusskriterien Probanden, die eines der folgenden Kriterien vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erfüllen, kommen nicht für eine Randomisierung infrage.

1. Schwanger oder stillend oder während des Studienzeitraums schwanger zu werden.
2. Bekannte Allergie gegen Rencofilstat, Cyclosporin oder einen ihrer inaktiven Bestandteile.
3. Positiver Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCVAb) oder Antikörper gegen das humane Immunschwächevirus (HIVAb). Wenn der HCVAb-Test positiv ist, wird ein HCV-RNA-Test durchgeführt. Wenn dieser Test negativ ist, darf der Proband an der Studie teilnehmen, solange der Proband alle anderen Einschlusskriterien erfüllt und noch nie gegen HCV behandelt wurde oder vor > 2 Jahren behandelt wurde und zu diesem Zeitpunkt ein anhaltendes virologisches Ansprechen erzielte.
4. Patienten mit vermuteter und symptomatischer Infektion mit dem Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) des schweren akuten respiratorischen Syndroms, die vor der ersten Dosis identifiziert wurden.
5. Patienten mit klinisch signifikanten akuten kardialen Ereignissen in der Vorgeschichte innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening, wie z. B. Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke oder koronare Herzkrankheit (therapiebedürftige Angina pectoris, Myokardinfarkt, Revaskularisierungsverfahren mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion [LVEF] < 50 % wie durch vorherige Echokardiographie oder Multiple Gated Acquisition [MUGA]-Scan bestimmt).

6. Patienten mit unkontrollierten oder instabilen Herzrhythmusstörungen:

   1. Schwere Leitungsstörung (z. B. AV-Block zweiten oder dritten Grades).
   2. Vorgeschichte von angeborenem Long-QT-Syndrom, angeborenem Short-QT-Syndrom, Torsades de Pointes oder Wolff-Parkinson-White-Syndrom.
7. Probanden mit Transaminasen >5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
8. Probanden mit ALP >2 x ULN.
9. Patienten mit Gesamtserumbilirubin > 1,5 x ULN.
10. Patienten mit einer Thrombozytenzahl <100.000/mm3.
11. Patienten mit einem INR ≥ 1,3 ohne Antikoagulanzien.
12. Probanden mit Albumin <3,5 g/dL.
13. Model for End-Stage Liver Disease (MELD) Score >12, sofern nicht auf eine andere Ätiologie wie therapeutische Antikoagulation zurückzuführen.
14. Aktueller oder früherer (innerhalb der letzten 6 Monate) Child-Pugh (CP)-Score ≥ 7 für F2- oder F3-Patienten, es sei denn, es liegt eine alternative Ätiologie wie das Gilbert-Syndrom oder eine therapeutische Antikoagulation vor.
15. Eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2 (berechnet nach der Methode der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]).
16. Patienten mit Hämoglobin A1c (HbA1c) > 9,5 %.
17. Patienten mit Vorgeschichte oder Vorliegen einer dekompensierten Zirrhose, einschließlich Aszites, hepatischer Enzephalopathie oder Varizenblutung.

18. Andere gut dokumentierte Ursachen für chronische Lebererkrankungen gemäß diagnostischen Standardverfahren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    1. Verdacht auf arzneimittelinduzierte Lebererkrankung.
    2. Alkoholische Lebererkrankung.
    3. Autoimmunhepatitis.
    4. Morbus Wilson.
    5. Primär biliäre Cholangitis, primär sklerosierende Cholangitis.
    6. Genetische Hämochromatose (Homozygotie für C282Y- oder C282Y/H63D-Compound-Heterozygote).
    7. Bekanntes oder vermutetes hepatozelluläres Karzinom (HCC).
    8. Geschichte oder geplante Lebertransplantation.
    9. Klinischer Nachweis einer portalen Hypertonie wie Ösophagusvarizen, Aszites, hepatische Enzephalopathie in der Anamnese oder Splenomegalie.
19. Die Anamnese von Ereignissen mit Leberdekompensation oder Patienten, die zwischen Screening und Aufnahme Manifestationen einer Leberdekompensation entwickeln, sollten nicht randomisiert werden, einschließlich neuer oder sich verschlechternder Gelbsucht und Aszites, neuer Ösophagusvarizen usw.
20. Patienten mit Typ-2-Diabetes, bei denen kürzlich (< 3 Monate) Änderungen in der Medikamentenklasse oder Dosis der folgenden Antidiabetika vorgenommen wurden: Glucagon-like-Peptid-1 (GLP-1)-Rezeptoragonist, Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-Inhibitor , Natrium/Glucose-Cotransporter 2 (SGLT2)-Inhibitor, Thiazolidindione (TZD).
21. Erhielt innerhalb von 60 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein Prüfpräparat oder einen Prüfimpfstoff oder verwendete ein Prüfpräparat.
22. In den 6 Monaten vor der Screening-Leberbiopsie irgendwelche Prüfprodukte erhalten, die für die Behandlung von Leberfibrose oder NASH bewertet werden.
23. Unfähigkeit, sich einem MRE-Verfahren zu unterziehen, aufgrund von nicht entfernbaren Metall- oder Fremdkörpern oder Kontraindikationen aus anderen Gründen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Herzschrittmacher, Splitterverletzung, ausgedehnte Tätowierungen, schwere Klaustrophobie, Ohr (Cochlea)-Implantat.