Пембролизумаб в сочетании с лучевой терапией при метастатической саркоме

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную саркому мягких тканей или саркому мягких тканей с мутационной нагрузкой опухоли ≥10 мут/Мб. Приемлемая гистология саркомы мягких тканей включает недифференцированную плеоморфную саркому (ранее известную как злокачественная фиброзная гистиоцитома) или недифференцированную саркому (неклассифицированная гистология).
• Пациенты с саркомой мягких тканей должны иметь прогрессирующее заболевание (стадия IV) или ранее леченное заболевание, которое стало прогрессирующим, рецидивирующим или метастатическим, и либо ранее получавшие системную терапию первой линии, либо признанные непригодными для получения системной терапии первой линии. Постановка AJCC 8th Edition.
• Не должно быть заболеваний, поддающихся лечебной хирургии.
• Должен иметь как минимум 2 поддающихся измерению поражения в соответствии с RECIST v1.1, оцениваемых с помощью компьютерной томографии. Под измеримым поражением понимается по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, который необходимо зарегистрировать для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) >20 мм с помощью обычных методов или >10 мм. мм при спиральной КТ.
• Должен иметься как минимум 1 очаг поражения нецентральной нервной системы (ЦНС), поддающийся лечению лучевой терапией. Это поражение могло ранее лечиться лучевой терапией, если кумулятивная доза спинного мозга будет оставаться ниже биологически эффективной дозы (BED)α/β 2 Гр, равной 112 Гр (одна фракция эквивалентна 14 Гр), и облучение будет проведено не менее чем через 180 дней после завершение предшествующего курса облучения в том же месте. БЭД будет рассчитываться по линейно-квадратичной формуле: d * f * (1 + [d / (α/β)]), где d — доза на фракцию, f — общее количество фракций, а α/β — свойство облученной ткани измеряется в Греях.

• Должен быть возраст ≥ 18 лет. Поскольку начальная и последующая терапия детских сарком (

  1. Право на участие в этом испытании имеют как мужчины, так и женщины, а также представители всех рас и этнических групп. Не говорящие по-английски, глухие, слабослышащие и неграмотные лица имеют право на участие в этом испытании.

• Функциональный статус: функциональный статус ECOG ≤2 (по Карновскому ≥50%).
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев.

• Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже. Лаборатории должны быть выполнены в течение 14 дней лечения.

  1. Лейкоциты ≥2000/мкл
  2. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл
  3. Тромбоциты ≥75 000/мкл
  4. АСТ(SGOT)/ALT(SPGT) ≤3 раза выше установленной верхней границы нормы (ВГН) или ≤5 раз выше ВГН для пациентов с метастазами в печень
  5. Общий билирубин ≤2,5 раза выше установленной ВГН
  6. Креатинин сыворотки ≤2,5 раза выше ВГН для учреждения или расчетный клиренс креатинина ≥30 мл/мин (если креатинин сыворотки >2,5 раза выше ВГН для учреждения)
  7. Тиреотропный гормон находится в установленных пределах или Т4 находится в установленных пределах, если ТТГ выходит за установленные пределы
• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы пембролизумаба. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

• Известно, что воздействие пембролизумаба и ионизирующего излучения на развивающийся плод человека может привести к врожденным аномалиям и повреждению плода. Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 120 дней после завершения терапии. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

  1. Женщина детородного возраста - это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по выбору), которая соответствует следующим критериям:

  1. Не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или же
  2. Не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд).
• Пациенты, которые являются ВИЧ-позитивными с неопределяемой вирусной нагрузкой ВИЧ, имеют право на участие при условии, что они соответствуют всем другим критериям протокола для участия.
• Пациенты с инфекцией ВГВ или ВГС имеют право на участие в исследовании, если вирусная нагрузка не определяется. Пациенты, получающие супрессивную терапию, имеют право на участие.
• Пациенты не должны находиться на активной иммуносупрессии в течение 7 дней до первой дозы лечения.
• У пациентов не должно быть в анамнезе (неинфекционного) пневмонита, требующего стероидов, или текущего пневмонита.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Гистология саркомы мягких тканей не указана в критериях включения.
• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 2 недель до начала исследуемой терапии.
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противораковой терапии.
• Пациенты не должны получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты с аллергическими реакциями в анамнезе, приписываемыми соединениям, сходным по химическому или биологическому составу с пембролизумабом.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

• Пациенты не должны быть беременными или кормящими грудью из-за возможности врожденных аномалий и возможности этого режима нанести вред грудным детям.

  1. Пембролизумаб может причинить вред плоду при введении беременной женщине на основании биологического механизма, заключающегося в том, что передача сигналов PD-1/PD-L1 является важным путем в поддержании беременности за счет индукции материнской иммунной толерантности к тканям плода. пересечь плаценту. В моделях на животных было обнаружено, что блокирование передачи сигналов PD-L1 увеличивает риск потери плода, а у мышей с нокаутом PD-1 возникали иммуноопосредованные расстройства.
  2. Хотя нет данных о присутствии пембролизумаба в молоке животных или человека или его влиянии на детей, находящихся на грудном вскармливании, или на выработку молока, существует вероятность серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании. Таким образом, женщинам рекомендуется не кормить грудью во время лечения пембролизумабом и в течение 120 дней после последней дозы.
• Пациенты с заболеванием, поддающимся лечебной хирургии.
• У пациента ранее были моноклональные антитела для лечения саркомы.
• У пациента имеется известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения; исключения включают базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи.
• У пациента имеется активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 3 месяцев, или документально подтвержденная история клинически тяжелого аутоиммунного заболевания, или синдром, требующий системных стероидов или иммунодепрессантов. Не исключаются пациенты с разрешенной детской астмой, гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, синдромом Шегрена или витилиго. Пациенты, нуждающиеся в интермиттирующих бронходилататорах, ингаляционных стероидах или местных инъекциях стероидов, не исключаются. Пациенты, нуждающиеся в физиологических дозах кортикостероидов, могут быть одобрены после консультации с главным исследователем протокола.