Pembrolizumab kombineret med strålebehandling for metastatisk sarkom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet bløddelssarkom eller bløddelssarkom med tumormutationsbyrde ≥10 mut/Mb. Acceptabel bløddelssarkomhistologi omfatter udifferentieret pleomorfisk sarkom (tidligere kendt som malignt fibrøst histiocytom) eller udifferentieret sarkom (uklassificeret histologi).
• Patienter med bløddelssarkom skal have fremskreden sygdom (stadium IV) eller tidligere behandlet sygdom, der er blevet progressiv, tilbagevendende eller metastatisk, og enten tidligere modtaget systemisk førstelinjebehandling eller været anset for uegnede til at modtage systemisk førstelinjebehandling. Staging er af AJCC 8th Edition.
• Må ikke have sygdom, der er modtagelig for kurativ intentionskirurgi.
• Skal have mindst 2 målbare læsioner pr. RECIST v1.1 vurderet ved CT-scanning. En målbar læsion er defineret til at betyde mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >20 mm med konventionelle teknikker eller som >10 mm med spiral CT-scanning.
• Skal have mindst 1 sted med ikke-centralnervesystem (CNS) sygdom, der kan behandles med strålebehandling. Denne læsion kan tidligere være blevet behandlet med stråling, hvis den kumulative rygmarvsdosis vil forblive under en biologisk effektiv dosis (BED)α/β 2Gy på 112 Gy (enkelt fraktion ækvivalent 14 Gy), og strålingen vil blive leveret mindst 180 dage efter afslutning af det forudgående stråleforløb til samme sted. BED vil blive beregnet ved hjælp af den lineære kvadratiske formel: d * f * (1 + [d / (α/β)]), hvor d er dosis pr. fraktion, f er det samlede antal fraktioner, og α/β er egenskaben af ​​bestrålet væv målt i grå.

• Skal være alder ≥ 18 år. Fordi indledende og efterfølgende behandlinger for pædiatriske sarkomer (

  1. Både mænd og kvinder og medlemmer af alle racer og etniske grupper er berettiget til denne prøvelse. Ikke-engelsktalende, døve, hørehæmmede og analfabeter er berettiget til denne prøvelse

• Ydeevnestatus: ECOG præstationsstatus ≤2 (Karnofsky ≥50%).
• Forventet levetid på ≥3 måneder.

• Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor. Laboratorier bør udføres inden for 14 dage efter behandlingen.

  1. Leukocytter ≥2.000/mcL
  2. Absolut neutrofiltal ≥1.000/mcL
  3. Blodplader ≥75.000/mcL
  4. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤3 gange institutionel øvre normalgrænse (ULN) eller ≤5 gange ULN for patienter med levermetastaser
  5. Total bilirubin ≤2,5 gange institutionel ULN
  6. Serumkreatinin ≤2,5 gange institutionel ULN eller beregnet kreatininclearance ≥30 ml/min (hvis serumkreatinin >2,5 gange institutionel ULN)
  7. Skjoldbruskkirtelstimulerende hormon inden for institutionelle grænser, eller T4 er inden for institutionelle grænser, hvis TSH er uden for institutionelle grænser
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer, før de får den første dosis pembrolizumab. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

• Virkningerne af pembrolizumab og ioniserende stråling på det udviklende menneskelige foster er kendt for at have potentiale for medfødte abnormiteter og fosterskader. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og i 120 dage efter afslutning af behandlingen. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

  1. En kvinde i den fødedygtige alder er enhver kvinde (uanset seksuel orientering, som har gennemgået en tubal ligering eller forbliver i cølibat efter eget valg), som opfylder følgende kriterier:

  1. Har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller
  2. Har ikke været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder).
• Patienter, der er HIV-positive med uopdagelig HIV-virusmængde, er kvalificerede, forudsat at de opfylder alle andre protokolkriterier for deltagelse.
• Patienter med HBV- eller HCV-infektion er berettigede, forudsat at virusbelastninger ikke kan påvises. Patienter i suppressiv terapi er berettigede.
• Patienter må ikke være i aktiv immunsuppression inden for 7 dage før den første dosis af behandlingen.
• Patienter må ikke have en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Bløddelssarkomhistologi er ikke specificeret i inklusionskriterierne.
• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 2 uger før påbegyndelse af studieterapi.
• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere administreret anti-cancerterapi.
• Patienter må ikke modtage andre forsøgsmidler.
• Patienter med en anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som pembrolizumab.
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.

• Patienter må ikke være gravide eller ammende på grund af muligheden for medfødte abnormiteter og denne behandlings potentiale til at skade ammende spædbørn.

  1. Pembrolizumab kan forårsage fosterskader, når det administreres til en gravid kvinde baseret på den biologiske mekanisme, at PD-1/PD-L1-signalering er en vigtig vej til opretholdelse af graviditet gennem induktion af moderens immuntolerance over for føtalt væv.1 Human IgG4 er kendt for at krydse moderkagen. Dyremodeller har fundet ud af, at blokering af PD-L1-signalering øger risikoen for fostertab, og immunmedierede lidelser opstod hos PD-1 knockout-mus.
  2. Selvom der ikke er data om tilstedeværelsen af ​​pembrolizumab i hverken animalsk eller modermælk eller dets virkninger på ammede børn eller mælkeproduktion, er der risiko for alvorlige bivirkninger hos ammede børn. Kvinder frarådes således at amme under behandling med pembrolizumab og i 120 dage efter den sidste dosis.
• Patienter med sygdom, der er modtagelige for kurativ intentionskirurgi.
• Patienten har tidligere haft et monoklonalt antistof til behandling af sarkom.
• Patienten har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling; undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden.
• Patienten har en aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 3 måneder eller en dokumenteret anamnese med klinisk alvorlig autoimmun sygdom eller et syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Patienter med løst astma hos børn, hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution, Sjogrens syndrom eller med vitiligo vil ikke blive udelukket. Patienter, der har behov for intermitterende bronkodilatatorer, inhalerede steroider eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket. Patienter, der har behov for fysiologiske doser af kortikosteroider, kan godkendes efter samråd med protokolhovedinvestigator.