Pembrolizumab w połączeniu z radioterapią mięsaka z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie mięsaka tkanek miękkich lub mięsaka tkanek miękkich z obciążeniem mutacyjnym nowotworu ≥10 mut/Mb. Dopuszczalna histologia mięsaka tkanek miękkich obejmuje niezróżnicowanego mięsaka pleomorficznego (wcześniej znanego jako złośliwy włóknisty histiocytoma) lub mięsaka niezróżnicowanego (niesklasyfikowany histologicznie).
• Pacjenci z mięsakiem tkanek miękkich muszą mieć zaawansowaną chorobę (stadium IV) lub wcześniej leczoną chorobę, która stała się postępująca, nawracająca lub przerzutowa i albo wcześniej otrzymywali leczenie systemowe pierwszego rzutu, albo zostali uznani za niekwalifikujących się do leczenia systemowego pierwszego rzutu. Inscenizacja jest przez AJCC 8th Edition.
• Nie może mieć choroby podatnej na operację z zamiarem wyleczenia.
• Musi mieć co najmniej 2 mierzalne zmiany na RECIST v1.1 ocenione za pomocą tomografii komputerowej. Mierzalna zmiana jest zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian węzłowych) wynosząca >20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub >10 mm mm ze spiralną tomografią komputerową.
• Musi mieć co najmniej 1 ognisko choroby poza ośrodkowym układem nerwowym (OUN) nadające się do leczenia radioterapią. Ta zmiana mogła być wcześniej leczona promieniowaniem, jeśli skumulowana dawka rdzenia kręgowego pozostanie poniżej dawki skutecznej biologicznie (BED)α/β 2Gy wynoszącej 112 Gy (odpowiednik pojedynczej frakcji 14 Gy), a promieniowanie zostanie zastosowane co najmniej 180 dni po ukończenie wcześniejszego kursu napromieniowania w to samo miejsce. BED zostanie obliczone przy użyciu wzoru liniowo-kwadratowego: d * f * (1 + [d / (α/β)]), gdzie d to dawka na frakcję, f to całkowita liczba frakcji, a α/β to właściwość napromieniowanej tkanki mierzona w szarościach.

• Musi być w wieku ≥ 18 lat. Ponieważ początkowe i kolejne terapie mięsaków pediatrycznych (

  1. Do tego procesu kwalifikują się zarówno mężczyźni, jak i kobiety oraz członkowie wszystkich ras i grup etnicznych. Osoby nie mówiące po angielsku, niesłyszące, niedosłyszące i niepiśmienne mogą wziąć udział w tym badaniu

• Stan sprawności: stan sprawności ECOG ≤2 (Karnofsky ≥50%).
• Oczekiwana długość życia ≥3 miesiące.

• Odpowiednia funkcja narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej. Badania laboratoryjne należy wykonać w ciągu 14 dni od leczenia.

  1. Leukocyty ≥2000/ml
  2. Bezwzględna liczba neutrofili ≥1000/ml
  3. Płytki krwi ≥75 000/ml
  4. AspAT(SGOT)/ALT(SPGT) ≤3 razy górna granica normy (GGN) lub ≤5 razy GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
  5. Bilirubina całkowita ≤2,5 razy ULN w placówce
  6. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤2,5-krotności GGN w placówce lub obliczony klirens kreatyniny ≥30 ml/min (jeśli kreatynina w surowicy >2,5-krotności GGN w placówce)
  7. Hormon stymulujący tarczycę w granicach instytucjonalnych lub T4 mieści się w granicach instytucjonalnych, jeśli TSH jest poza limitami instytucjonalnymi
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki pembrolizumabu. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

• Wiadomo, że wpływ pembrolizumabu i promieniowania jonizującego na rozwijający się płód ludzki może powodować wady wrodzone i uszkodzenia płodu. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania, w czasie trwania udziału w badaniu i przez 120 dni po zakończeniu leczenia. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

  1. Kobieta w wieku rozrodczym to każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, po podwiązaniu jajowodów, czy pozostająca w celibacie z wyboru), która spełnia następujące kryteria:

  1. Nie została poddana histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników; lub
  2. Nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 12 kolejnych miesięcy).
• Pacjenci, którzy są nosicielami wirusa HIV i mają niewykrywalną miano wirusa HIV, kwalifikują się pod warunkiem, że spełniają wszystkie inne kryteria uczestnictwa w protokole.
• Pacjenci z zakażeniem HBV lub HCV kwalifikują się pod warunkiem, że miano wirusa jest niewykrywalne. Kwalifikują się pacjenci poddawani terapii supresyjnej.
• Pacjenci nie mogą być na aktywnej immunosupresji w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki leku.
• Pacjenci nie mogą mieć w przeszłości (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało podawania sterydów, ani nie mogą mieć aktualnego zapalenia płuc.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Histologia mięsaka tkanek miękkich nieokreślona w kryteriach włączenia.
• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badanej terapii.
• Pacjenci, u których nie nastąpił powrót do zdrowia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej stosowaną terapią przeciwnowotworową.
• Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnych innych środków badawczych.
• Pacjenci z reakcjami alergicznymi w wywiadzie na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do pembrolizumabu.
• Pacjenci z niekontrolowanymi współistniejącymi chorobami, w tym między innymi trwającą lub aktywną infekcją, objawową zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną, arytmią serca lub chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania.

• Pacjentkom nie wolno być w ciąży ani karmić piersią ze względu na możliwość wystąpienia wad wrodzonych oraz potencjalne szkodliwe działanie tego schematu na karmione niemowlęta.

  1. Pembrolizumab podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu w oparciu o mechanizm biologiczny, zgodnie z którym przekazywanie sygnałów przez PD-1/PD-L1 jest ważnym szlakiem w utrzymaniu ciąży poprzez indukcję matczynej tolerancji immunologicznej na tkanki płodu.1 Wiadomo, że ludzka IgG4 przejść przez łożysko. Modele zwierzęce wykazały, że blokowanie sygnalizacji PD-L1 zwiększa ryzyko utraty płodu, a u myszy z nokautem PD-1 wystąpiły zaburzenia o podłożu immunologicznym.
  2. Chociaż nie ma danych dotyczących obecności pembrolizumabu w mleku zwierzęcym lub ludzkim ani jego wpływu na dzieci karmione piersią lub na produkcję mleka, istnieje możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią. W związku z tym odradza się kobietom karmienie piersią podczas leczenia pembrolizumabem i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki.
• Pacjenci z chorobą kwalifikującą się do operacji z zamiarem wyleczenia.
• Pacjent otrzymał wcześniej przeciwciało monoklonalne do leczenia mięsaka.
• Pacjent ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry.
• Pacjent ma czynną chorobę autoimmunologiczną wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub udokumentowaną historię klinicznie ciężkiej choroby autoimmunologicznej lub zespół wymagający ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych. Pacjenci z uleczoną astmą dziecięcą, niedoczynnością tarczycy stabilną po hormonalnej terapii zastępczej, zespołem Sjögrena lub bielactwem nie będą wykluczeni. Pacjenci wymagający okresowego stosowania leków rozszerzających oskrzela, sterydów wziewnych lub miejscowych wstrzyknięć sterydów nie byliby wykluczeni. Pacjenci wymagający fizjologicznych dawek kortykosteroidów mogą zostać zatwierdzeni po konsultacji z głównym badaczem protokołu.