Pembrolizumab combinato con radioterapia per il sarcoma metastatico

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un sarcoma dei tessuti molli confermato istologicamente o citologicamente o un sarcoma dei tessuti molli con carico mutazionale tumorale ≥10 mut/Mb. L'istologia accettabile del sarcoma dei tessuti molli comprende il sarcoma pleomorfo indifferenziato (precedentemente noto come istiocitoma fibroso maligno) o il sarcoma indifferenziato (istologia non classificata).
• I pazienti con sarcoma dei tessuti molli devono avere una malattia avanzata (stadio IV) o una malattia trattata in precedenza che è diventata progressiva, ricorrente o metastatica e hanno ricevuto in precedenza una terapia sistemica di prima linea o sono stati ritenuti non idonei a ricevere la terapia sistemica di prima linea. La messa in scena è di AJCC 8a edizione.
• Non deve avere una malattia suscettibile di intervento chirurgico con intento curativo.
• Deve avere almeno 2 lesioni misurabili per RECIST v1.1 valutate mediante TAC. Una lesione misurabile è definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >20 mm con tecniche convenzionali o come >10 mm con scansione TC spirale.
• Deve avere almeno 1 sito di malattia non del sistema nervoso centrale (SNC) suscettibile di trattamento con radioterapia. Questa lesione potrebbe essere stata precedentemente trattata con radiazioni se la dose cumulativa del midollo spinale rimarrà al di sotto di una dose biologicamente efficace (BED)α/β 2Gy di 112 Gy (equivalente in frazione singola 14 Gy) e la radiazione sarà erogata almeno 180 giorni dopo completamento del corso di radiazione precedente allo stesso sito. Il BED sarà calcolato utilizzando la formula lineare-quadratica: d * f * (1 + [d / (α/β)]), dove d è la dose per frazione, f è il numero totale di frazioni e α/β è la proprietà del tessuto irradiato misurata in Gray.

• Deve avere un'età ≥ 18 anni. Poiché le terapie iniziali e successive per i sarcomi pediatrici (

  1. Possono partecipare a questa prova sia uomini che donne e membri di tutte le razze e gruppi etnici. Le persone non anglofone, non udenti, con problemi di udito e analfabete possono partecipare a questo processo

• Performance status: Performance status ECOG ≤2 (Karnofsky ≥50%).
• Aspettativa di vita ≥3 mesi.

• Adeguata funzione degli organi e del midollo come definito di seguito. I laboratori devono essere eseguiti entro 14 giorni dal trattamento.

  1. Leucociti ≥2.000/mcL
  2. Conta assoluta dei neutrofili ≥1.000/mcL
  3. Piastrine ≥75.000/mcL
  4. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤3 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN) o ≤5 volte ULN per i pazienti con metastasi epatiche
  5. Bilirubina totale ≤2,5 volte l'ULN istituzionale
  6. Creatinina sierica ≤2,5 volte l'ULN istituzionale o clearance della creatinina calcolata ≥30 mL/min (se creatinina sierica >2,5 volte l'ULN istituzionale)
  7. Ormone stimolante la tiroide entro i limiti istituzionali o T4 entro i limiti istituzionali se il TSH è al di fuori dei limiti istituzionali
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose di pembrolizumab. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

• È noto che gli effetti del pembrolizumab e delle radiazioni ionizzanti sul feto umano in via di sviluppo possono causare anomalie congenite e danni al feto. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 120 giorni dopo il completamento della terapia. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.

  1. Una donna in età fertile è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, dopo aver subito una legatura delle tube o rimanere celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

  1. Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale; o
  2. Non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi).
• I pazienti sieropositivi con carica virale HIV non rilevabile sono idonei a condizione che soddisfino tutti gli altri criteri di partecipazione del protocollo.
• I pazienti con infezione da HBV o HCV sono idonei a condizione che la carica virale non sia rilevabile. I pazienti in terapia soppressiva sono ammissibili.
• I pazienti non devono essere in immunosoppressione attiva nei 7 giorni precedenti la prima dose di trattamento.
• I pazienti non devono avere una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o hanno una polmonite in corso.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Istologia del sarcoma dei tessuti molli non specificata nei criteri di inclusione.
• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia nelle 2 settimane precedenti l'inizio della terapia in studio.
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi a causa di una precedente terapia antitumorale somministrata.
• I pazienti non devono ricevere altri agenti sperimentali.
• Pazienti con anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a pembrolizumab.
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata inclusi, ma non limitati a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.

• Le pazienti non devono essere in gravidanza o in allattamento a causa della possibilità di anomalie congenite e del potenziale di questo regime di danneggiare i lattanti.

  1. Pembrolizumab può causare danno fetale quando somministrato a una donna incinta sulla base del meccanismo biologico secondo cui la segnalazione PD-1/PD-L1 è un percorso importante nel mantenimento della gravidanza attraverso l'induzione della tolleranza immunitaria materna al tessuto fetale.1 È noto che le IgG4 umane attraversare la placenta. I modelli animali hanno scoperto che il blocco della segnalazione PD-L1 aumenta il rischio di perdita fetale e si sono verificati disturbi immuno-mediati nei topi knockout PD-1.
  2. Sebbene non vi siano dati sulla presenza di pembrolizumab nel latte animale o umano o sui suoi effetti sui bambini allattati al seno o sulla produzione di latte, esiste la possibilità che si verifichino reazioni avverse gravi nei bambini allattati al seno. Pertanto, si consiglia alle donne di non allattare durante il trattamento con pembrolizumab e per 120 giorni dopo la dose finale.
• Pazienti con malattia suscettibile di intervento chirurgico con intento curativo.
• Il paziente ha avuto in precedenza un anticorpo monoclonale per il trattamento del sarcoma.
• Il paziente ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo; le eccezioni includono il carcinoma basocellulare della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle.
• - Il paziente ha una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. Non sarebbero esclusi i pazienti con asma infantile risolto, ipotiroidismo stabile con sostituzione ormonale, sindrome di Sjogren o con vitiligine. Non sarebbero esclusi i pazienti che richiedono broncodilatatori intermittenti, steroidi per via inalatoria o iniezioni locali di steroidi. I pazienti che richiedono dosi fisiologiche di corticosteroidi possono essere approvati previa consultazione con il ricercatore principale del protocollo.