Pembrolizumab associé à la radiothérapie pour le sarcome métastatique

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un sarcome des tissus mous confirmé histologiquement ou cytologiquement, ou un sarcome des tissus mous avec une charge mutationnelle tumorale ≥ 10 mut/Mb. L'histologie acceptable du sarcome des tissus mous comprend le sarcome pléomorphe indifférencié (anciennement connu sous le nom d'histiocytome fibreux malin) ou le sarcome indifférencié (histologie non classée).
• Les patients atteints d'un sarcome des tissus mous doivent avoir une maladie avancée (stade IV) ou une maladie déjà traitée qui est devenue progressive, récurrente ou métastatique, et qui ont déjà reçu un traitement systémique de première intention ou ont été jugés inéligibles pour recevoir un traitement systémique de première intention. La mise en scène est par AJCC 8e édition.
• Ne doit pas avoir de maladie pouvant faire l'objet d'une chirurgie à visée curative.
• Doit avoir au moins 2 lésions mesurables par RECIST v1.1 évaluées par tomodensitométrie. Une lésion mesurable est définie comme signifiant au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et petit axe pour les lésions ganglionnaires) comme > 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme > 10 mm avec tomodensitométrie spiralée.
• Doit avoir au moins 1 site de maladie du système nerveux non central (SNC) susceptible d'être traité par radiothérapie. Cette lésion peut avoir été préalablement traitée par radiothérapie si la dose cumulée à la moelle épinière reste inférieure à une dose biologiquement efficace (BED)α/β 2Gy de 112 Gy (fraction unique équivalente à 14 Gy) et que la radiothérapie sera administrée au moins 180 jours après l'achèvement du cours de rayonnement préalable sur le même site. Le BED sera calculé à l'aide de la formule linéaire-quadratique : d * f * (1 + [d / (α/β)]), où d est la dose par fraction, f est le nombre total de fractions et α/β est la propriété du tissu irradié mesurée en Gray.

• Doit être âgé de ≥ 18 ans. Étant donné que les traitements initiaux et ultérieurs des sarcomes pédiatriques (

  1. Les hommes et les femmes et les membres de toutes les races et groupes ethniques sont éligibles pour cet essai. Les personnes non anglophones, sourdes, malentendantes et analphabètes sont éligibles pour cet essai

• Statut de performance : statut de performance ECOG ≤2 (Karnofsky ≥50 %).
• Espérance de vie ≥3 mois.

• Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous. Les laboratoires doivent être effectués dans les 14 jours suivant le traitement.

  1. Leucocytes ≥2 000/mcL
  2. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/mcL
  3. Plaquettes ≥75 000/mcL
  4. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) ou ≤ 5 fois la LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques
  5. Bilirubine totale ≤ 2,5 fois la LSN institutionnelle
  6. Créatinine sérique ≤ 2,5 fois la LSN institutionnelle, ou clairance de la créatinine calculée ≥ 30 mL/min (si la créatinine sérique > 2,5 fois la LSN institutionnelle)
  7. Hormone stimulant la thyroïde dans les limites institutionnelles, ou T4 est dans les limites institutionnelles si la TSH est en dehors des limites institutionnelles
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir une grossesse urinaire ou sérique négative dans les 72 heures avant de recevoir la première dose de pembrolizumab. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

• Les effets du pembrolizumab et des rayonnements ionisants sur le fœtus humain en développement sont connus pour avoir le potentiel d'anomalies congénitales et de lésions fœtales. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 120 jours après la fin du traitement. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

  1. Une femme en âge de procréer est toute femme (quelle que soit son orientation sexuelle, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataire par choix) qui répond aux critères suivants :

  1. N'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou alors
  2. N'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents).
• Les patients séropositifs avec une charge virale VIH indétectable sont éligibles à condition qu'ils répondent à tous les autres critères de participation du protocole.
• Les patients infectés par le VHB ou le VHC sont éligibles à condition que les charges virales soient indétectables. Les patients sous traitement suppressif sont éligibles.
• Les patients ne doivent pas être sous immunosuppression active dans les 7 jours précédant la première dose de traitement.
• Les patients ne doivent pas avoir d'antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou avoir une pneumonie en cours.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Histologie du sarcome des tissus mous non précisée dans les critères d'inclusion.
• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur administré.
• Les patients ne doivent pas recevoir d'autres agents expérimentaux.
• Patients ayant des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au pembrolizumab.
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.

• Les patientes ne doivent pas être enceintes ni allaiter en raison du risque d'anomalies congénitales et du potentiel de ce régime à nuire aux nourrissons.

  1. Le pembrolizumab peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte en raison du mécanisme biologique selon lequel la signalisation PD-1/PD-L1 est une voie importante dans le maintien de la grossesse par l'induction d'une tolérance immunitaire maternelle au tissu fœtal.1 L'IgG4 humaine est connue pour traverser le placenta. Des modèles animaux ont montré que le blocage de la signalisation PD-L1 augmente le risque de perte fœtale et que des troubles à médiation immunitaire sont survenus chez des souris knock-out PD-1.
  2. Bien qu'il n'existe pas de données sur la présence de pembrolizumab dans le lait animal ou humain ou sur ses effets sur les enfants allaités ou sur la production de lait, il existe un risque d'effets indésirables graves chez les enfants allaités. Ainsi, il est déconseillé aux femmes d'allaiter pendant le traitement par pembrolizumab et pendant 120 jours après la dernière dose.
• Patients atteints d'une maladie se prêtant à une chirurgie à visée curative.
• Le patient a déjà eu un anticorps monoclonal pour le traitement du sarcome.
• Le patient a une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif ; les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau.
• Le patient a une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 3 derniers mois ou des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave, ou un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs. Les patients atteints d'asthme infantile résolutif, d'hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif, de syndrome de Sjögren ou de vitiligo ne seraient pas exclus. Les patients nécessitant des bronchodilatateurs intermittents, des stéroïdes inhalés ou des injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus. Les patients nécessitant des doses physiologiques de corticostéroïdes peuvent être approuvés après consultation avec l'investigateur principal du protocole.