Pembrolizumab in Kombination mit Strahlentherapie bei metastasierendem Sarkom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Weichteilsarkom oder ein Weichteilsarkom mit einer Tumormutationslast von ≥ 10 mut/Mb haben. Eine akzeptable Weichgewebesarkom-Histologie umfasst undifferenziertes pleomorphes Sarkom (früher bekannt als malignes fibröses Histiozytom) oder undifferenziertes Sarkom (unklassifizierte Histologie).
• Patienten mit Weichteilsarkom müssen eine fortgeschrittene Erkrankung (Stadium IV) oder eine vorbehandelte Erkrankung haben, die fortschreitend, rezidivierend oder metastasierend geworden ist, und entweder zuvor eine systemische Erstlinientherapie erhalten haben oder als ungeeignet für eine systemische Erstlinientherapie erachtet wurden. Die Inszenierung stammt von AJCC 8th Edition.
• Darf keine Krankheit haben, die für eine Operation mit kurativer Absicht geeignet ist.
• Muss mindestens 2 messbare Läsionen pro RECIST v1.1 aufweisen, die durch CT-Scan bewertet wurden. Eine messbare Läsion ist definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für Läsionen ohne Knoten und kurze Achse für Läsionen mit Knoten) mit herkömmlichen Techniken als >20 mm oder als >10 genau gemessen werden kann mm mit Spiral-CT-Scan.
• Muss mindestens 1 Stelle einer Erkrankung des nicht-zentralen Nervensystems (ZNS) haben, die für eine Behandlung mit Strahlentherapie geeignet ist. Diese Läsion wurde möglicherweise zuvor mit Strahlung behandelt, wenn die kumulative Rückenmarksdosis unter einer biologisch wirksamen Dosis (BED) α/β 2 Gy von 112 Gy (Einzelfraktionsäquivalent 14 Gy) bleibt und die Strahlung mindestens 180 Tage danach abgegeben wird Abschluss des vorherigen Bestrahlungskurses an derselben Stelle. BED wird anhand der linear-quadratischen Formel berechnet: d * f * (1 + [d / (α/β)]), wobei d die Dosis pro Fraktion, f die Gesamtzahl der Fraktionen und α/β ist die Eigenschaft von bestrahltem Gewebe, gemessen in Gray.

• Muss ≥ 18 Jahre alt sein. Da Erst- und Folgetherapien bei pädiatrischen Sarkomen (

  1. Sowohl Männer als auch Frauen und Angehörige aller Rassen und ethnischen Gruppen sind für diese Studie geeignet. An dieser Studie können nicht englischsprachige, gehörlose, schwerhörige und Analphabeten teilnehmen

• Leistungsstatus: ECOG-Leistungsstatus ≤2 (Karnofsky ≥50%).
• Lebenserwartung von ≥3 Monaten.

• Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert. Laboruntersuchungen sollten innerhalb von 14 Tagen nach der Behandlung durchgeführt werden.

  1. Leukozyten ≥2.000/μl
  2. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μl
  3. Blutplättchen ≥75.000/μl
  4. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 3-fache der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 5-fache ULN für Patienten mit Lebermetastasen
  5. Gesamtbilirubin ≤ 2,5-fache ULN der Institution
  6. Serumkreatinin ≤ 2,5-facher ULN der Institution oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (wenn Serumkreatinin > 2,5-facher ULN der Institution)
  7. Schilddrüsen-stimulierendes Hormon innerhalb der institutionellen Grenzen oder T4 liegt innerhalb der institutionellen Grenzen, wenn TSH außerhalb der institutionellen Grenzen liegt
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Pembrolizumab-Dosis eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft aufweisen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

• Es ist bekannt, dass die Auswirkungen von Pembrolizumab und ionisierender Strahlung auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus das Potenzial für angeborene Anomalien und fetale Schäden haben. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 120 Tage nach Abschluss der Therapie einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

  1. Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, die sich einer Eileiterunterbindung unterzogen hat oder freiwillig zölibatär bleibt), die die folgenden Kriterien erfüllt:

  1. Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen; oder
  2. Hat seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten keine natürliche Postmenopause gehabt (d. h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation).
• HIV-positive Patienten mit nicht nachweisbarer HIV-Viruslast sind teilnahmeberechtigt, sofern sie alle anderen Protokollkriterien für die Teilnahme erfüllen.
• Patienten mit einer HBV- oder HCV-Infektion sind geeignet, sofern die Viruslast nicht nachweisbar ist. Patienten, die eine Suppressionstherapie erhalten, sind geeignet.
• Die Patienten dürfen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Behandlungsdosis keine aktive Immunsuppression erhalten.
• Die Patienten dürfen keine (nicht infektiöse) Pneumonitis in der Vorgeschichte haben, die Steroide erforderte, oder eine aktuelle Pneumonitis haben.
• Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Histologie des Weichteilsarkoms nicht in den Einschlusskriterien angegeben.
• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studientherapie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben.
• Patienten, die sich von Nebenwirkungen aufgrund einer vorangegangenen Krebstherapie nicht erholt haben.
• Die Patienten dürfen keine anderen Prüfsubstanzen erhalten.
• Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Pembrolizumab zurückzuführen sind.
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.

• Die Patientinnen dürfen aufgrund der Möglichkeit angeborener Anomalien und der Möglichkeit, gestillten Säuglingen zu schaden, nicht schwanger sein oder stillen.

  1. Pembrolizumab kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird, basierend auf dem biologischen Mechanismus, dass die PD-1/PD-L1-Signalübertragung ein wichtiger Weg bei der Aufrechterhaltung der Schwangerschaft ist, indem eine mütterliche Immuntoleranz gegenüber fötalem Gewebe induziert wird.1 Humanes IgG4 ist dafür bekannt die Plazenta passieren. Tiermodelle haben herausgefunden, dass das Blockieren der PD-L1-Signalübertragung das Risiko eines fetalen Verlusts erhöht, und immunvermittelte Störungen traten bei PD-1-Knockout-Mäusen auf.
  2. Obwohl keine Daten über das Vorhandensein von Pembrolizumab in tierischer oder menschlicher Milch oder seine Auswirkungen auf gestillte Kinder oder auf die Milchproduktion vorliegen, besteht die Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Kindern. Daher wird Frauen geraten, während der Behandlung mit Pembrolizumab und für 120 Tage nach der letzten Dosis nicht zu stillen.
• Patienten mit Erkrankungen, die für eine Operation mit kurativer Absicht geeignet sind.
• Der Patient hatte zuvor einen monoklonalen Antikörper zur Behandlung von Sarkomen.
• Der Patient hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut.
• Der Patient hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische Behandlung erfordert, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert. Patienten mit abgeklungenem Asthma im Kindesalter, unter Hormonersatz stabiler Hypothyreose, Sjögren-Syndrom oder mit Vitiligo würden nicht ausgeschlossen. Patienten, die intermittierende Bronchodilatatoren, inhalative Steroide oder lokale Steroidinjektionen benötigen, würden nicht ausgeschlossen. Patienten, die physiologische Dosen von Kortikosteroiden benötigen, können nach Rücksprache mit dem Studienleiter genehmigt werden.