Pembrolizumabe combinado com radioterapia para sarcoma metastático

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter sarcoma de partes moles confirmado histológica ou citologicamente, ou um sarcoma de partes moles com carga mutacional tumoral ≥10 mut/Mb. A histologia aceitável do sarcoma de tecidos moles inclui sarcoma pleomórfico indiferenciado (anteriormente conhecido como histiocitoma fibroso maligno) ou sarcoma indiferenciado (histologia não classificada).
• Os pacientes com sarcoma de tecidos moles devem ter doença avançada (estágio IV) ou doença previamente tratada que se tornou progressiva, recorrente ou metastática e receberam terapia sistêmica de primeira linha anteriormente ou foram considerados inelegíveis para receber terapia sistêmica de primeira linha. A encenação é da 8ª edição da AJCC.
• Não deve ter doença passível de cirurgia com intenção curativa.
• Deve ter pelo menos 2 lesões mensuráveis ​​por RECIST v1.1 avaliadas por tomografia computadorizada. Uma lesão mensurável é definida como significando pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como > 20 mm com técnicas convencionais ou como > 10 mm com tomografia computadorizada espiral.
• Deve ter pelo menos 1 local de doença não relacionada ao sistema nervoso central (SNC) passível de tratamento com radioterapia. Esta lesão pode ter sido previamente tratada com radiação se a dose cumulativa da medula espinhal permanecer abaixo de uma Dose Biologicamente Efetiva (BED)α/β 2Gy de 112 Gy (fração única equivalente a 14 Gy) e a radiação será aplicada pelo menos 180 dias após conclusão do curso de radiação anterior para o mesmo local. O BED será calculado usando a fórmula linear-quadrática: d * f * (1 + [d / (α/β)]), onde d é a dose por fração, f é o número total de frações e α/β é a propriedade do tecido irradiado medida em Gray.

• Deve ter idade ≥ 18 anos. Porque as terapias iniciais e subsequentes para sarcomas pediátricos (

  1. Homens e mulheres e membros de todas as raças e grupos étnicos são elegíveis para este teste. Indivíduos que não falam inglês, surdos, com deficiência auditiva e analfabetos são elegíveis para este teste

• Status de desempenho: status de desempenho ECOG ≤2 (Karnofsky ≥50%).
• Expectativa de vida de ≥3 meses.

• Função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo. Os exames laboratoriais devem ser realizados até 14 dias após o tratamento.

  1. Leucócitos ≥2.000/mcL
  2. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.000/mcL
  3. Plaquetas ≥75.000/mcL
  4. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤3 vezes o limite superior normal da instituição (LSN) ou ≤5 vezes o LSN para pacientes com metástases hepáticas
  5. Bilirrubina total ≤2,5 vezes LSN institucional
  6. Creatinina sérica ≤2,5 vezes o LSN institucional ou depuração de creatinina calculada ≥30 mL/min (se creatinina sérica >2,5 vezes o LSN institucional)
  7. Hormônio estimulante da tireoide dentro dos limites institucionais, ou T4 está dentro dos limites institucionais se o TSH estiver fora dos limites institucionais
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter urina ou soro negativo para gravidez dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose de pembrolizumabe. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

• Sabe-se que os efeitos do pembrolizumabe e da radiação ionizante no feto humano em desenvolvimento têm potencial para anormalidades congênitas e danos fetais. As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 120 dias após o término da terapia. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.

  1. Uma mulher com potencial para engravidar é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, de ter feito uma laqueadura ou de permanecer celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios:

  1. Não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou
  2. Não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores).
• Os pacientes HIV-positivos com carga viral indetectável do HIV são elegíveis, desde que atendam a todos os outros critérios do protocolo para participação.
• Pacientes com infecção por HBV ou HCV são elegíveis, desde que as cargas virais sejam indetectáveis. Pacientes em terapia supressiva são elegíveis.
• Os pacientes não devem estar em imunossupressão ativa nos 7 dias anteriores à primeira dose do tratamento.
• Os pacientes não devem ter histórico de pneumonite (não infecciosa) que requeira esteróides ou tenha pneumonia atual.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Histologia do sarcoma de partes moles não especificada nos critérios de inclusão.
• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do início da terapia do estudo.
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à administração prévia de terapia anticancerígena.
• Os pacientes não devem estar recebendo nenhum outro agente experimental.
• Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao pembrolizumabe.
• Pacientes com doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitado a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.

• As pacientes não devem estar grávidas ou amamentando devido ao potencial de anormalidades congênitas e ao potencial deste regime de prejudicar lactentes.

  1. O pembrolizumabe pode causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida com base no mecanismo biológico de que a sinalização PD-1/PD-L1 é uma via importante na manutenção da gravidez por meio da indução da tolerância imunológica materna ao tecido fetal.1 IgG4 humano é conhecido por atravessar a placenta. Modelos animais descobriram que o bloqueio da sinalização PD-L1 aumenta o risco de perda fetal e distúrbios imunomediados ocorreram em camundongos nocaute PD-1.
  2. Embora não haja dados sobre a presença de pembrolizumabe no leite animal ou humano ou seus efeitos em crianças amamentadas ou na produção de leite, existe um potencial para reações adversas graves em crianças amamentadas. Assim, as mulheres são aconselhadas a não amamentar durante o tratamento com pembrolizumabe e por 120 dias após a dose final.
• Pacientes com doença passível de cirurgia com intenção curativa.
• O paciente teve um anticorpo monoclonal anterior para tratamento de sarcoma.
• O paciente tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo; as exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele.
• O paciente tem uma doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 3 meses ou uma história documentada de doença autoimune clinicamente grave ou uma síndrome que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores. Pacientes com asma infantil resolvida, hipotireoidismo estável na reposição hormonal, síndrome de Sjögren ou com vitiligo não seriam excluídos. Pacientes que necessitam de broncodilatadores intermitentes, esteroides inalatórios ou injeções locais de esteroides não seriam excluídos. Os pacientes que necessitam de doses fisiológicas de corticosteróides podem ser aprovados após consulta com o investigador principal do protocolo.