Pembrolizumab kombinerat med strålbehandling för metastaserande sarkom

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat mjukdelssarkom, eller ett mjukdelssarkom med tumörmutationsbörda ≥10 mut/Mb. Acceptabel histologi av mjukvävnadssarkom inkluderar odifferentierat pleomorft sarkom (tidigare känt som malignt fibröst histiocytom) eller odifferentierat sarkom (oklassificerad histologi).
• Patienter med mjukdelssarkom måste ha framskriden sjukdom (stadium IV) eller tidigare behandlad sjukdom som har blivit progressiv, återkommande eller metastaserande, och antingen tidigare fått första linjens systemisk terapi eller bedömts vara olämpliga att få första linjens systemisk terapi. Staging är av AJCC 8th Edition.
• Får inte ha sjukdom som är mottaglig för kurativ avsiktskirurgi.
• Måste ha minst 2 mätbara lesioner per RECIST v1.1 bedömda med datortomografi. En mätbar lesion definieras till att betyda minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kort axel för nodallesioner) som >20 mm med konventionella tekniker eller som >10 mm med spiral CT-skanning.
• Måste ha minst ett ställe med sjukdom som inte är centrala nervsystemet (CNS) som kan behandlas med strålbehandling. Denna lesion kan tidigare ha behandlats med strålning om den kumulativa ryggmärgsdosen kommer att förbli under en biologiskt effektiv dos (BED)α/β 2Gy på 112 Gy (enkel fraktion ekvivalent 14 Gy) och strålningen kommer att levereras minst 180 dagar efter genomgång av den tidigare strålningskursen till samma plats. BED kommer att beräknas med hjälp av den linjära kvadratiska formeln: d * f * (1 + [d / (α/β)]), där d är dosen per fraktion, f är det totala antalet fraktioner och α/β är egenskapen hos bestrålad vävnad mätt i grått.

• Måste vara ≥ 18 år. Eftersom initiala och efterföljande behandlingar för pediatriska sarkom (

  1. Både män och kvinnor och medlemmar av alla raser och etniska grupper är berättigade till denna rättegång. Icke engelsktalande, döva, hörselskadade och analfabeter är berättigade till denna rättegång

• Prestandastatus: ECOG-prestandastatus ≤2 (Karnofsky ≥50%).
• Förväntad livslängd på ≥3 månader.

• Tillräcklig organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan. Laborationer bör utföras inom 14 dagar efter behandlingen.

  1. Leukocyter ≥2 000/mcL
  2. Absolut antal neutrofiler ≥1 000/mcL
  3. Trombocyter ≥75 000/mcL
  4. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤3 gånger institutionell övre normalgräns (ULN), eller ≤5 gånger ULN för patienter med levermetastaser
  5. Totalt bilirubin ≤2,5 gånger institutionell ULN
  6. Serumkreatinin ≤2,5 gånger institutionell ULN, eller beräknat kreatininclearance ≥30 ml/min (om serumkreatinin >2,5 gånger institutionell ULN)
  7. Sköldkörtelstimulerande hormon inom institutionella gränser, eller T4 är inom institutionella gränser om TSH ligger utanför institutionella gränser
• Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 72 timmar innan de får den första dosen av pembrolizumab. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

• Effekterna av pembrolizumab och joniserande strålning på det växande mänskliga fostret är kända för att ha potential för medfödda abnormiteter och fosterskador. Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i 120 dagar efter avslutad terapi. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

  1. En kvinna i fertil ålder är varje kvinna (oavsett sexuell läggning, som har genomgått en tubal ligering eller förblir i celibat efter eget val) som uppfyller följande kriterier:

  1. Har inte genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller
  2. Har inte varit naturligt postmenopausal under minst 12 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd).
• Patienter som är HIV-positiva med odetekterbar HIV-virusmängd är berättigade förutsatt att de uppfyller alla andra protokollkriterier för deltagande.
• Patienter med HBV- eller HCV-infektion är kvalificerade förutsatt att virusmängder inte kan upptäckas. Patienter på suppressiv terapi är berättigade.
• Patienter får inte ha aktiv immunsuppression inom 7 dagar före den första behandlingen.
• Patienter får inte ha en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har pågående pneumonit.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Histologi av mjukdelssarkom som inte specificeras i inklusionskriterierna.
• Patienter som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 2 veckor före påbörjad studieterapi.
• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare administrerad anticancerterapi.
• Patienter får inte få några andra undersökningsmedel.
• Patienter med allergiska reaktioner i anamnesen tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som pembrolizumab.
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.

• Patienter får inte vara gravida eller ammande på grund av risken för medfödda avvikelser och risken för denna behandling att skada ammande spädbarn.

  1. Pembrolizumab kan orsaka fosterskada när det administreras till en gravid kvinna baserat på den biologiska mekanismen att PD-1/PD-L1-signalering är en viktig väg i upprätthållandet av graviditeten genom induktion av moderns immuntolerans mot fostervävnad.1 Humant IgG4 är känt för att korsa moderkakan. Djurmodeller har funnit att blockering av PD-L1-signalering ökar risken för fosterförlust, och immunförmedlade störningar inträffade hos PD-1 knockoutmöss.
  2. Även om det inte finns data om förekomsten av pembrolizumab i vare sig djur- eller bröstmjölk eller dess effekter på ammade barn eller mjölkproduktion, finns det risk för allvarliga biverkningar hos ammade barn. Därför rekommenderas kvinnor att inte amma under behandling med pembrolizumab och under 120 dagar efter den sista dosen.
• Patienter med sjukdom mottagliga för kurativ avsiktskirurgi.
• Patienten har tidigare haft en monoklonal antikropp för behandling av sarkom.
• Patienten har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling; undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden.
• Patienten har en aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling inom de senaste 3 månaderna eller en dokumenterad historia av kliniskt allvarlig autoimmun sjukdom, eller ett syndrom som kräver systemiska steroider eller immunsuppressiva medel. Patienter med återställd barndomsastma, hypotyreos stabil vid hormonsubstitution, Sjögrens syndrom eller med vitiligo skulle inte uteslutas. Patienter som behöver intermittenta bronkodilatorer, inhalerade steroider eller lokala steroidinjektioner skulle inte uteslutas. Patienter som behöver fysiologiska doser av kortikosteroider kan godkännas efter samråd med protokollets huvudutredare.