Pembrolizumab v kombinaci s radioterapií pro metastatický sarkom

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený sarkom měkkých tkání nebo sarkom měkkých tkání s nádorovou mutační zátěží ≥10 mut/Mb. Přijatelná histologie sarkomu měkkých tkání zahrnuje nediferencovaný pleomorfní sarkom (dříve známý jako maligní fibrózní histiocytom) nebo nediferencovaný sarkom (neklasifikovaná histologie).
• Pacienti se sarkomem měkkých tkání musí mít pokročilé onemocnění (stadium IV) nebo dříve léčené onemocnění, které se stalo progresivním, recidivujícím nebo metastazujícím, a buď již dříve dostávali systémovou léčbu první linie, nebo byli považováni za nezpůsobilé pro léčbu první linie. Inscenace je od AJCC 8th Edition.
• Nesmí mít onemocnění přístupné chirurgickému zákroku s léčebným záměrem.
• Musí mít alespoň 2 měřitelné léze na RECIST v1.1 hodnocené CT skenem. Měřitelná léze je definována jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat pro neuzlinové léze a krátká osa pro léze uzlin), jako >20 mm konvenčními technikami nebo jako >10 mm se spirálním CT skenem.
• Musí mít alespoň 1 místo onemocnění necentrálního nervového systému (CNS), které lze léčit radiační terapií. Tato léze mohla být dříve léčena ozařováním, pokud kumulativní míšní dávka zůstane pod Biologicky efektivní dávkou (BED)α/β 2Gy 112 Gy (ekvivalent jedné frakce 14 Gy) a záření bude dodáno nejméně 180 dní po dokončení předchozího ozařovacího kurzu na stejné místo. BED se vypočítá pomocí lineárně-kvadratického vzorce: d * f * (1 + [d / (α/β)]), kde d je dávka na frakci, f je celkový počet frakcí a α/β je vlastnost ozářené tkáně měřená v šedé.

• Musí být věk ≥ 18 let. Protože počáteční a následné terapie dětských sarkomů (

  1. Do této zkoušky jsou způsobilí muži i ženy a příslušníci všech ras a etnických skupin. Pro tuto zkoušku jsou způsobilí neanglicky mluvící, neslyšící, nedoslýchaví a negramotní jedinci

• Stav výkonnosti: Stav výkonnosti ECOG ≤2 (Karnofsky ≥50 %).
• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.

• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže. Laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů po léčbě.

  1. Leukocyty ≥2 000/mcL
  2. Absolutní počet neutrofilů ≥1 000/mcL
  3. Krevní destičky ≥75 000/mcl
  4. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤3násobek ústavní horní hranice normálu (ULN) nebo ≤5násobek ULN u pacientů s jaterními metastázami
  5. Celkový bilirubin ≤2,5násobek ústavní ULN
  6. Sérový kreatinin ≤ 2,5násobek ústavní ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥30 ml/min (pokud sérový kreatinin >2,5násobek ústavní ULN)
  7. Hormon stimulující štítnou žlázu v rámci ústavních limitů nebo T4 je v rámci ústavních limitů, pokud je TSH mimo ústavní limity
• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky pembrolizumabu. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

• Je známo, že účinky pembrolizumabu a ionizujícího záření na vyvíjející se lidský plod mají potenciál pro vrozené abnormality a poškození plodu. Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 120 dnů po ukončení terapie. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

  1. Žena v plodném věku je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

  1. neprodělala hysterektomii ani bilaterální ooforektomii; nebo
  2. Nebyla přirozeně postmenopauzální alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících).
• Pacienti, kteří jsou HIV pozitivní s nedetekovatelnou virovou náloží HIV, jsou způsobilí za předpokladu, že splňují všechna ostatní protokolová kritéria pro účast.
• Pacienti s infekcí HBV nebo HCV jsou vhodní za předpokladu, že virové zátěže jsou nedetekovatelné. Pacienti na supresivní terapii jsou způsobilí.
• Pacienti nesmí mít aktivní imunosupresi během 7 dnů před první dávkou léčby.
• Pacienti nesmí mít v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo mají současnou pneumonitidu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Histologie sarkomu měkkých tkání není specifikována v kritériích pro zařazení.
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 2 týdnů před zahájením studijní terapie.
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové léčby.
• Pacienti nesmí dostávat žádné další zkoumané látky.
• Pacienti s anamnézou alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako pembrolizumab.
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly shodu s požadavky studie.

• Pacientky nesmějí být těhotné nebo kojící z důvodu možného výskytu vrozených abnormalit a potenciálu tohoto režimu poškodit kojené děti.

  1. Pembrolizumab může způsobit poškození plodu, když je podáván těhotné ženě na základě biologického mechanismu, že signalizace PD-1/PD-L1 je důležitou cestou k udržení těhotenství prostřednictvím indukce mateřské imunitní tolerance vůči fetální tkáni.1 Je známo, že lidský IgG4 přes placentu. Zvířecí modely zjistily, že blokování signalizace PD-L1 zvyšuje riziko ztráty plodu a imunitně zprostředkované poruchy se vyskytly u myší s knockoutem PD-1.
  2. Ačkoli nejsou k dispozici údaje o přítomnosti pembrolizumabu ve zvířecím nebo lidském mléce nebo o jeho účincích na kojené děti nebo na produkci mléka, existuje možnost závažných nežádoucích účinků u kojených dětí. Ženám se tedy doporučuje, aby během léčby pembrolizumabem a 120 dnů po poslední dávce nekojily.
• Pacienti s onemocněním, které lze podstoupit kurativní operaci.
• Pacient měl dříve monoklonální protilátku pro léčbu sarkomu.
• Pacient má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu; mezi výjimky patří bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže.
• Pacient má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva. Nebyli vyloučeni pacienti s vyřešeným dětským astmatem, hypotyreózou stabilní na hormonální substituci, Sjogrenovým syndromem nebo s vitiligem. Pacienti vyžadující intermitentní bronchodilatanci, inhalační steroidy nebo lokální injekce steroidů nebudou vyloučeni. Pacienti vyžadující fyziologické dávky kortikosteroidů mohou být schváleni po konzultaci s hlavním řešitelem protokolu.