Pembrolizumab combinado con radioterapia para el sarcoma metastásico

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un sarcoma de tejido blando confirmado histológica o citológicamente, o un sarcoma de tejido blando con carga tumoral mutacional ≥10 mut/Mb. La histología aceptable del sarcoma de tejido blando incluye sarcoma pleomórfico indiferenciado (anteriormente conocido como histiocitoma fibroso maligno) o sarcoma indiferenciado (histología no clasificada).
• Los pacientes con sarcoma de tejido blando deben tener una enfermedad avanzada (etapa IV) o una enfermedad tratada previamente que se haya vuelto progresiva, recurrente o metastásica, y que hayan recibido tratamiento sistémico de primera línea con anterioridad o que no hayan sido considerados elegibles para recibir tratamiento sistémico de primera línea. La puesta en escena es de AJCC 8th Edition.
• No debe tener una enfermedad susceptible de cirugía con intención curativa.
• Debe tener al menos 2 lesiones medibles por RECIST v1.1 evaluadas por tomografía computarizada. Una lesión medible se define como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como >20 mm con técnicas convencionales o como >10 mm. mm con tomografía computarizada helicoidal.
• Debe tener al menos 1 sitio de enfermedad del sistema nervioso no central (SNC) susceptible de tratamiento con radioterapia. Esta lesión puede haber sido tratada previamente con radiación si la dosis acumulada en la médula espinal permanecerá por debajo de una dosis biológicamente efectiva (BED) α/β 2Gy de 112 Gy (fracción única equivalente a 14 Gy) y la radiación se administrará al menos 180 días después finalización del curso de radiación previo al mismo sitio. La BED se calculará utilizando la fórmula cuadrática lineal: d * f * (1 + [d / (α/β)]), donde d es la dosis por fracción, f es el número total de fracciones y α/β es la propiedad del tejido irradiado medida en Gray.

• Debe tener una edad ≥ 18 años. Debido a que las terapias iniciales y posteriores para los sarcomas pediátricos (

  1. Tanto hombres como mujeres y miembros de todas las razas y grupos étnicos son elegibles para esta prueba. Las personas que no hablan inglés, sordas, con problemas de audición y analfabetas son elegibles para esta prueba

• Estado funcional: estado funcional ECOG ≤2 (Karnofsky ≥50%).
• Esperanza de vida de ≥3 meses.

• Función adecuada de órganos y médula como se define a continuación. Los laboratorios deben realizarse dentro de los 14 días posteriores al tratamiento.

  1. Leucocitos ≥2,000/mcL
  2. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/mcL
  3. Plaquetas ≥75.000/mcL
  4. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤3 veces el límite superior normal institucional (LSN) o ≤5 veces el LSN para pacientes con metástasis hepáticas
  5. Bilirrubina total ≤2,5 veces el ULN institucional
  6. Creatinina sérica ≤2,5 veces el LSN institucional o aclaramiento de creatinina calculado ≥30 ml/min (si la creatinina sérica es >2,5 veces el LSN institucional)
  7. Hormona estimulante de la tiroides dentro de los límites institucionales, o T4 está dentro de los límites institucionales si TSH está fuera de los límites institucionales
• Las pacientes en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 72 horas antes de recibir la primera dosis de pembrolizumab. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

• Se sabe que los efectos del pembrolizumab y la radiación ionizante en el feto humano en desarrollo tienen el potencial de anomalías congénitas y daño fetal. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 120 días posteriores a la finalización de la terapia. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

  1. Una mujer en edad fértil es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla con los siguientes criterios:

  1. No se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o
  2. No ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores).
• Los pacientes que son VIH positivos con una carga viral del VIH indetectable son elegibles siempre que cumplan con todos los demás criterios del protocolo para participar.
• Los pacientes con infección por VHB o VHC son elegibles siempre que las cargas virales sean indetectables. Los pacientes en terapia de supresión son elegibles.
• Los pacientes no deben estar en inmunosupresión activa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Los pacientes no deben tener antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que haya requerido esteroides o tenga neumonitis actual.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Histología del sarcoma de tejido blando no especificada en los criterios de inclusión.
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de la terapia del estudio.
• Pacientes que no se han recuperado de los eventos adversos debidos a una terapia anticancerígena previa administrada.
• Los pacientes no deben estar recibiendo ningún otro agente en investigación.
• Pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a pembrolizumab.
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

• Las pacientes no deben estar embarazadas ni amamantando debido a la posibilidad de anomalías congénitas y la posibilidad de que este régimen dañe a los lactantes.

  1. Pembrolizumab puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada debido al mecanismo biológico de que la señalización de PD-1/PD-L1 es una vía importante en el mantenimiento del embarazo a través de la inducción de tolerancia inmunológica materna al tejido fetal.1 Se sabe que la IgG4 humana cruzar la placenta. Los modelos animales han encontrado que el bloqueo de la señalización de PD-L1 aumenta el riesgo de pérdida fetal y se produjeron trastornos inmunomediados en ratones knockout para PD-1.
  2. Aunque no hay datos sobre la presencia de pembrolizumab en la leche animal o humana o sus efectos en los niños amamantados o en la producción de leche, existe la posibilidad de reacciones adversas graves en los niños amamantados. Por lo tanto, se recomienda a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con pembrolizumab y durante los 120 días posteriores a la dosis final.
• Pacientes con enfermedad susceptible de cirugía con intención curativa.
• El paciente ha tenido un anticuerpo monoclonal previo para el tratamiento del sarcoma.
• El paciente tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo; las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel.
• El paciente tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. No se excluirían pacientes con asma infantil resuelta, hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal, síndrome de Sjogren o con vitíligo. No se excluirían los pacientes que requieran broncodilatadores intermitentes, esteroides inhalados o inyecciones locales de esteroides. Los pacientes que requieran dosis fisiológicas de corticosteroides pueden ser aprobados después de consultar con el investigador principal del protocolo.