Pembrolizumab gecombineerd met radiotherapie voor gemetastaseerd sarcoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd wekedelensarcoom hebben, of een wekedelensarcoom met tumormutatielast ≥10 mut/Mb. Aanvaardbare histologie van wekedelensarcoom omvat ongedifferentieerd pleomorf sarcoom (voorheen bekend als kwaadaardig fibreus histiocytoom) of ongedifferentieerd sarcoom (niet-geclassificeerde histologie).
• Patiënten met wekedelensarcoom moeten een gevorderde ziekte (stadium IV) hebben of een eerder behandelde ziekte die progressief, recidiverend of metastatisch is geworden, en ofwel eerder eerstelijns systemische therapie hebben gekregen of niet in aanmerking komen voor eerstelijns systemische therapie. Staging is door AJCC 8th Edition.
• Mag geen ziekte hebben die vatbaar is voor curatieve intentiechirurgie.
• Moet ten minste 2 meetbare laesies hebben per RECIST v1.1 beoordeeld door CT-scan. Een meetbare laesie wordt gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >20 mm met conventionele technieken of als >10 mm met spiraal CT-scan.
• Moet ten minste 1 plaats van niet-centrale zenuwstelsel (CZS) ziekte hebben die vatbaar is voor behandeling met bestralingstherapie. Deze laesie kan eerder met bestraling zijn behandeld als de cumulatieve dosis van het ruggenmerg onder een biologisch effectieve dosis (BED)α/β 2Gy van 112 Gy (enkele fractie equivalent 14 Gy) blijft en de bestraling ten minste 180 dagen na voltooiing van de eerdere bestralingscursus naar dezelfde plaats. BED wordt berekend met behulp van de lineair-kwadratische formule: d * f * (1 + [d / (α/β)]), waarbij d de dosis per fractie is, f het totale aantal fracties is en α/β is de eigenschap van bestraald weefsel gemeten in grijs.

• Moet leeftijd ≥ 18 jaar zijn. Omdat initiële en daaropvolgende therapieën voor pediatrische sarcomen (

  1. Zowel mannen als vrouwen en leden van alle rassen en etnische groepen komen in aanmerking voor deze proef. Niet-Engels sprekende, dove, slechthorende en analfabete personen komen in aanmerking voor deze proef

• Prestatiestatus: ECOG-prestatiestatus ≤2 (Karnofsky ≥50%).
• Levensverwachting van ≥3 maanden.

• Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd. Labs moeten binnen 14 dagen na de behandeling worden uitgevoerd.

  1. Leukocyten ≥2.000/mcl
  2. Absoluut aantal neutrofielen ≥1.000/mcl
  3. Bloedplaatjes ≥75.000/mcl
  4. ASAT(SGOT)/ALAT(SPGT) ≤3 keer de institutionele bovengrens van normaal (ULN), of ≤5 keer ULN voor patiënten met levermetastasen
  5. Totaal bilirubine ≤2,5 maal institutionele ULN
  6. Serumcreatinine ≤2,5 maal de institutionele ULN, of berekende creatinineklaring ≥30 ml/min (indien serumcreatinine >2,5 maal de institutionele ULN)
  7. Schildklierstimulerend hormoon binnen institutionele grenzen, of T4 valt binnen institutionele grenzen als TSH buiten institutionele grenzen valt
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur vóór de eerste dosis pembrolizumab een negatieve urine- of serumzwangerschap hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

• Het is bekend dat de effecten van pembrolizumab en ioniserende straling op de zich ontwikkelende menselijke foetus kunnen leiden tot aangeboren afwijkingen en schade aan de foetus. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 120 dagen na voltooiing van de therapie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.

  1. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd is elke vrouw (ongeacht seksuele geaardheid, die een afbinding van de eileiders heeft ondergaan of naar keuze celibatair blijft) die aan de volgende criteria voldoet:

  1. Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan; of
  2. Is gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal geweest (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden).
• HIV-positieve patiënten met een niet-detecteerbare HIV-virale lading komen in aanmerking, mits ze voldoen aan alle andere protocolcriteria voor deelname.
• Patiënten met een HBV- of HCV-infectie komen in aanmerking, mits de virale lading niet detecteerbaar is. Patiënten die onderdrukkende therapie ondergaan, komen in aanmerking.
• Patiënten mogen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de behandeling geen actieve immunosuppressie ondergaan.
• Patiënten mogen geen voorgeschiedenis hebben van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of een huidige pneumonitis hebben.
• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Wekedelensarcoomhistologie niet gespecificeerd in de opnamecriteria.
• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studietherapie.
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere toegediende antikankertherapie.
• Patiënten mogen geen andere onderzoeksagentia krijgen.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als pembrolizumab.
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.

• Patiënten mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven vanwege de mogelijkheid van aangeboren afwijkingen en de mogelijkheid van dit regime om zuigelingen te schaden.

  1. Pembrolizumab kan schade toebrengen aan de foetus wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw, gebaseerd op het biologische mechanisme dat PD-1/PD-L1-signalering een belangrijke route is bij het in stand houden van de zwangerschap door inductie van maternale immuuntolerantie voor foetaal weefsel.1 Van humaan IgG4 is bekend dat het de placenta passeren. Diermodellen hebben ontdekt dat het blokkeren van PD-L1-signalering het risico op verlies van de foetus verhoogt, en immuungemedieerde aandoeningen traden op bij PD-1 knock-out muizen.
  2. Hoewel er geen gegevens zijn over de aanwezigheid van pembrolizumab in melk van dieren of mensen of de effecten ervan op kinderen die borstvoeding krijgen of op de melkproductie, is er een kans op ernstige bijwerkingen bij kinderen die borstvoeding krijgen. Daarom wordt vrouwen geadviseerd geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling met pembrolizumab en gedurende 120 dagen na de laatste dosis.
• Patiënten met een ziekte die vatbaar is voor curatieve intentiechirurgie.
• Patiënt heeft eerder een monoklonaal antilichaam gehad voor de behandeling van sarcoom.
• Patiënt heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist; uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid.
• Patiënt heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 3 maanden systemische behandeling nodig was of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte, of een syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn. Patiënten met verdwenen astma bij kinderen, hypothyreoïdie stabiel op hormoonvervanging, het syndroom van Sjögren of met vitiligo zouden niet worden uitgesloten. Patiënten die intermitterende luchtwegverwijders, geïnhaleerde steroïden of lokale steroïde-injecties nodig hebben, worden niet uitgesloten. Patiënten die fysiologische doses corticosteroïden nodig hebben, kunnen worden goedgekeurd na overleg met de hoofdonderzoeker van het protocol.