Pembrolizumab kombinert med strålebehandling for metastatisk sarkom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet bløtdelssarkom, eller bløtdelssarkom med tumormutasjonsbelastning ≥10 mut/Mb. Akseptabel mykvevssarkomhistologi inkluderer udifferensiert pleomorft sarkom (tidligere kjent som malignt fibrøst histiocytom) eller udifferensiert sarkom (uklassifisert histologi).
• Pasienter med bløtdelssarkom må ha avansert sykdom (stadium IV) eller tidligere behandlet sykdom som har blitt progressiv, tilbakevendende eller metastatisk, og enten tidligere mottatt systemisk førstelinjebehandling eller blitt ansett som ikke kvalifisert til å motta systemisk førstelinjebehandling. Staging er av AJCC 8th Edition.
• Må ikke ha sykdom som er mottakelig for kurativ intensjonskirurgi.
• Må ha minst 2 målbare lesjoner per RECIST v1.1 vurdert ved CT-skanning. En målbar lesjon er definert til å bety minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >20 mm med konvensjonelle teknikker eller som >10 mm med spiral CT-skanning.
• Må ha minst ett sted med ikke-sentralnervesystem (CNS) sykdom som kan behandles med strålebehandling. Denne lesjonen kan tidligere ha blitt behandlet med stråling hvis den kumulative ryggmargsdosen vil forbli under en biologisk effektiv dose (BED)α/β 2Gy på 112 Gy (enkeltfraksjon ekvivalent 14 Gy) og strålingen vil bli levert minst 180 dager etter fullføring av det tidligere strålekurset til samme sted. BED vil bli beregnet ved å bruke den lineær-kvadratiske formelen: d * f * (1 + [d / (α/β)]), hvor d er dosen per brøk, f er det totale antall brøker, og α/β er egenskapen til bestrålt vev målt i grått.

• Må være alder ≥ 18 år. Fordi innledende og påfølgende behandlinger for pediatriske sarkomer (

  1. Både menn og kvinner og medlemmer av alle raser og etniske grupper er kvalifisert for denne rettssaken. Ikke-engelsktalende, døve, tunghørte og analfabeter er kvalifisert for denne prøveperioden

• Ytelsesstatus: ECOG-ytelsesstatus ≤2 (Karnofsky ≥50%).
• Forventet levealder på ≥3 måneder.

• Tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor. Laboratorier bør utføres innen 14 dager etter behandling.

  1. Leukocytter ≥2000/mcL
  2. Absolutt nøytrofiltall ≥1000/mcL
  3. Blodplater ≥75 000/mcL
  4. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤3 ganger institusjonell øvre normalgrense (ULN), eller ≤5 ganger ULN for pasienter med levermetastaser
  5. Totalt bilirubin ≤2,5 ganger institusjonell ULN
  6. Serumkreatinin ≤2,5 ganger institusjonell ULN, eller beregnet kreatininclearance ≥30 ml/min (hvis serumkreatinin >2,5 ganger institusjonell ULN)
  7. Skjoldbruskstimulerende hormon innenfor institusjonelle grenser, eller T4 er innenfor institusjonelle grenser hvis TSH er utenfor institusjonelle grenser
• Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha negativ urin- eller serumgraviditet innen 72 timer før de får den første dosen pembrolizumab. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

• Effektene av pembrolizumab og ioniserende stråling på det utviklende menneskelige fosteret er kjent for å ha potensiale for medfødte abnormiteter og fosterskader. Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 120 dager etter avsluttet behandling. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

  1. En kvinne i fertil alder er enhver kvinne (uavhengig av seksuell legning, som har gjennomgått en tubal ligering, eller forblir sølibat etter eget valg) som oppfyller følgende kriterier:

  1. Har ikke gjennomgått hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller
  2. Har ikke vært naturlig postmenopausal i minst 12 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 12 påfølgende månedene).
• Pasienter som er HIV-positive med uoppdagbar HIV-virusmengde er kvalifisert forutsatt at de oppfyller alle andre protokollkriterier for deltakelse.
• Pasienter med HBV- eller HCV-infeksjon er kvalifisert forutsatt at viral belastning ikke kan påvises. Pasienter på undertrykkende terapi er kvalifisert.
• Pasienter må ikke ha aktiv immunsuppresjon innen 7 dager før første behandlingsdose.
• Pasienter må ikke ha en historie med (ikke-infeksiøs) pneumonitt som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Mykvevssarkomhistologi ikke spesifisert i inklusjonskriteriene.
• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 2 uker før oppstart av studieterapi.
• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere administrert anti-kreftbehandling.
• Pasienter må ikke få andre undersøkelsesmidler.
• Pasienter med en historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som pembrolizumab.
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.

• Pasienter må ikke være gravide eller ammende på grunn av potensialet for medfødte abnormiteter og potensialet til dette regimet for å skade ammende spedbarn.

  1. Pembrolizumab kan forårsake fosterskader når det administreres til en gravid kvinne basert på den biologiske mekanismen at PD-1/PD-L1-signalering er en viktig vei i opprettholdelse av graviditet gjennom induksjon av mors immuntoleranse mot fostervev.1 Human IgG4 er kjent for å krysse morkaken. Dyremodeller har funnet ut at blokkering av PD-L1-signalering øker risikoen for fostertap, og immunmedierte lidelser oppsto hos PD-1 knockout-mus.
  2. Selv om det ikke finnes data om tilstedeværelsen av pembrolizumab i hverken animalsk eller morsmelk eller dets effekter på barn som ammes eller på melkeproduksjonen, er det et potensial for alvorlige bivirkninger hos barn som ammes. Kvinner anbefales derfor ikke å amme under behandling med pembrolizumab og i 120 dager etter siste dose.
• Pasienter med sykdom mottagelig for kurativ intensjonskirurgi.
• Pasienten har tidligere hatt et monoklonalt antistoff for behandling av sarkom.
• Pasienten har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling; unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden.
• Pasienten har en aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling i løpet av de siste 3 månedene eller en dokumentert historie med klinisk alvorlig autoimmun sykdom, eller et syndrom som krever systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Pasienter med løst astma hos barn, stabil hypotyreose ved hormonsubstitusjon, Sjogrens syndrom eller med vitiligo vil ikke bli ekskludert. Pasienter som trenger intermitterende bronkodilatatorer, inhalerte steroider eller lokale steroidinjeksjoner vil ikke bli ekskludert. Pasienter som trenger fysiologiske doser kortikosteroider kan godkjennes etter samråd med protokollens hovedutforsker.