Eltrombopag+hATG+CsA vs. hATG+CsA hos barn med svår AA

Denna studie kommer att utvärdera säkerhet och effekt av kombination eltrombopag med standard hATG/CSA som förstahandsbehandling hos patienter med SAA. Det primära effektmåttet kommer att vara att uppskatta graden av fullständigt hematologiskt svar vid tidpunkten fyra månader efter avslutad behandling. Sekundära effektmått är sannolikheten för återfall, återhämtning av hematologiskt blodtal inom 6 och 12 månader efter behandlingen, överlevnad, klonal utveckling till myelodysplasi och leukemi

Aplastisk anemi kan behandlas effektivt med allogen benmärgstransplantation och immunsuppressiv terapi med hästantitymocytglobulin (h-ATG) och cyklosporin (CsA), vilket gör att man kan uppnå en jämförbar långtidsöverlevnad på cirka 80 %. En tredjedel av patienterna som behandlas med h-ATG/CsA svarar dock inte, och 25-30 % av patienterna som svarar får återfall. Analysen av våra kliniska data tyder på att majoriteten av de hematologiska svar som observerats efter initial h-ATG/CsA är partiella, med endast ett fåtal patienter som uppnår normala blodvärden och cirka 10% tenderar att ha cyklosporinberoende. Även om häst ATG/CsA tillhandahåller representerade ett stort framsteg i behandlingen av SAA, begränsar sådana tillstånd som sjukdomens refraktära förlopp, ofullständig respons, återfall och klonal utveckling framgången för denna behandling. Sålunda behövs nya kurer för att övervinna dessa begränsningar och ge ett bättre alternativ till stamcellstransplantation.

Ett alternativ för att förbättra kvaliteten på hematologiska svar är att påverka underliggande stamcellsfunktion. Tidigare försök att förbättra responsen från hematopoetiska cytokiner, inklusive erytropoietin och G-CSF, har misslyckats. Trombopoietin är den huvudsakliga endogena regulatorn av trombocytproduktion. Dessutom har TPO också stimulerande effekter på primitiva multilineage stamceller och stamceller in vitro och djurmodeller. Eltrombopag (Revolade), en oral 2:a generationens småmolekylära TPO-agonist, är godkänd för behandling av kronisk immun trombocytopen purpura och SAA som hade otillräckligt svar på immunsuppressiv terapi. Eltrombopag ökar blodplättarna hos friska försökspersoner och hos trombocytopeniska patienter, och har nyligen visat kliniskt signifikanta hematologiska svar hos refraktära SAA-patienter. Syftet med denna studie att förbättra den hematologiska svarsfrekvensen och dess kvalitet, samt att förhindra sena komplikationer såsom återfall och klonal progression, genom att lägga till eltrombopag i standard immunsuppressiv terapi. Denna studie utvärderar säkerhet och effekt av att kombinera eltrombopag med standard hATG/CSA som den första behandlingslinjen för patienter med SAA. Det primära effektmåttet kommer att vara uppskattning av graden av fullständigt hematologiskt svar inom 4 månader. Sekundära effektmått är sannolikheten för återfall, robust hematologiskt blodtalsåterhämtning inom 6 och 12 månader efter behandlingen, överlevnad, klonal utveckling till myelodysplasi och leukemi.

Detta är ett försök som syftar till att öka den totala svarsfrekvensen i fyra månader. Urvalsstorleken beräknas utifrån hypotesen att den experimentella behandlingen kommer att öka 4 månaders svarsfrekvens med 20 % jämfört med standard IST-behandlingsarm. Under dessa antaganden är urvalsstorleken för att förkasta nollhypotesen n=100 patienter, 50 patienter i varje behandlingsarm; alfafel 0,05; effekt 0,75.