Studie av TH-302 monoterapi som andra linjens behandling vid avancerad gallvägscancer

Gallvägscancer är en relativt sällsynt sjukdom världen över bland alla typer av solida tumörer. Men förekomsten av gallvägscancer är relativt högre i Korea jämfört med de västerländska länderna. Prognosen för all gallvägscancer är dålig, det vill säga den 5-åriga totala överlevnaden är 26,7 %. De främsta orsakerna till dålig prognos är: 1) det finns ingen screeningmetod att upptäcka i tidigt skede, 2) återfallsfrekvensen efter kurativ kirurgi är hög, 3) vid metastaserad/återkommande gallvägscancer är kemokänsligheten relativt låg. Och en annan viktig orsak till dålig prognos är lågt intresse hos utredarna. Så forskningen med nya medel har varit begränsad jämfört med andra typer av cancer som lungcancer, bröstcancer och tjocktarmscancer etc. Vid metastaserad/återkommande gallvägscancer består de tillgängliga cytotoxiska kemoterapierna av gemcitabin, cisplatin, 5-FU, etc. Den vanligaste 1:a linjens kemoterapi är gemcitabin+cisplatinkombinationen. (N Engl J Med 2010; 362 (14): 1273-81) Det finns ingen standard 2nd-line kemoterapi än så länge.

Den totala överlevnaden med dessa cytotoxiska kemoterapier är cirka 8-10 månader. Än så länge finns det inget validerat riktat terapeutiskt medel vid gallvägscancer, även om denna tumör har olika genetiska egenskaper.

Därför finns det ett enormt otillfredsställt medicinskt behov vid gallvägscancer.

TH-302 (1-metyl-2-nitro-1H-imidazol-5-yl)metyl N,N'-bis(2-brometyl)diamidofosfat är en nitroimidazolkopplad prodrug av en bromerad version av isofosforamidsenap (Br -IPM). När den utsätts för hypoxiska tillstånd reduceras TH-302 vid nitroimadazolstället i prodrugen av intracellulära reduktaser som leder till frisättning av Br-IPM. Br-IPM kan sedan fungera som ett DNA-tvärbindningsmedel. Tumörer består ofta av stora områden med mycket hypoxiska regioner som är kända för att vara resistenta mot kemoterapi och strålbehandling. I områden med normoxi förblir TH-302 intakt som prodrug och toxiciteten minimeras. Således har TH-302 designats för att rikta in sig på dessa mycket hypoxiska tumörregioner och detta gör den till en attraktiv kandidat för klinisk utveckling. Dessutom tyder prekliniska data på att efter aktivering kan den aktiva delen diffundera till områden utanför den hypoxiska regionen, vilket visar en "åskådare"-effekt och möjligen uppvisar ytterligare antitumöraktivitet.

Det är välkänt att gallvägscancer är hypovaskulär tumör, så den innehåller ett stort hypoxiskt område i tumören. Därför skulle det vara värt att testa TH-302 vid gallvägscancer.

Denna studie är en fas II-studie av TH-302 monoterapi som andra linjens behandling vid avancerad gallvägscancer.