Biomarkörer för risk för Parkinsons sjukdom

Pr(SqrRoot)(Copyright)cis

Mål: När en individ utvecklar motoriska symtom eller tecken på Parkinsons sjukdom (PD) är degenerationen av nigrostriatala dopaminerga neuroner som producerar rörelsestörningen redan framskriden. Det är viktigt att identifiera individer hos vilka den patogenetiska processen befinner sig i en preklinisk eller prodromal fas. Sådana individer skulle vara de bästa kandidaterna för kliniska prövningar för sjukdomsmodifiering. PD kännetecknas av förlusten av neuroner som använder katekolaminer som signalsubstanser, både i hjärnan och hjärtat. Denna studie är utformad för att testa om, bland personer med flera PD-riskfaktorer (minst tre av följande: familjehistoria av PD eller genetisk risk, luktdysfunktion, drömbeteende, ortostatisk hypotoni), de med biomarkörer för central eller myokardiell katekolaminerga neurodegeneration diagnostiseras med motoriska symtom och tecken på PD inom 7,5 år efter uppföljning, medan de med samma riskfaktorer men utan biomarkörer för katekolaminerg neurodegeneration i vare sig hjärnan eller hjärtat inte diagnostiseras med motoriska symtom och tecken på PD under uppföljningen. upp. Hittills resultat från denna studie har visat att låga nivåer av cerebrospinalvätska (CSF) av 3,4-dihydroxifenylättiksyra (DOPAC, den huvudsakliga neuronala metaboliten av katekolamindopamin) och av 3,4-dihydroxifenylanin (DOPA, föregångaren till katekolaminerna) ), låga myokardkoncentrationer av 18F-dopamin-härledd radioaktivitet (ett index för brist på katekolamin noradrenalin), och låga putamen/occipital cortex-kvoter av 18F-DOPA-härledd radioaktivitet (ett index för putamen-dopaminbrist) särskiljer deltagare vid som får diagnosen motoriska symtom och tecken på PD inom 3 år efter uppföljning. Studien fortsätter för att följa deltagare med initiala biomarkördata som ännu inte har diagnostiserats med PD. I uppföljningsfasen planerar vi att besvara följande frågor: (1) Hur stor andel av riskpersoner med negativa biomarkörer vid tidpunkten för initial testning utvecklar symtom på PD under 7,5 års uppföljning? (2) Hur stor andel av personer i riskzonen med 1 eller 2 positiva biomarkörer vid tidpunkten för första testning utvecklar motoriska symtom och tecken på PD under 7,5 års uppföljning? (3) I riskpatienter som konverterar från negativa till positiva biomarkörer under uppföljningen, hur stor andel utvecklar de motoriska symtomen och tecknen på PD under den återstående perioden fram till 7,5 års uppföljning?

Studiepopulation: Försökspersonerna är individer som kan löpa risk att utveckla PD, på grund av (a) genetisk risk, dvs. en familjehistoria av PD eller genotypiska abnormiteter som är kända för att vara statistiskt associerade med PD; (b) luktdysfunktion, dvs. minskad förmåga att särskilja lukter; (c) symptomatisk snabb ögonrörelse (REM) sömnbeteendestörning (RBD); eller (d) ortostatisk hypotoni. Totalt 200 personer i riskzonen genomgår katekolaminerg biomarkörtestning med 18F-DOPA hjärn- och 18F-dopamin hjärtskanning. Riskpersoner med positiva biomarkörer jämförs med riskpersoner utan positiva biomarkörer, vad gäller utveckling av PD under uppföljning. Upp till 20 kontrollpersoner ingår för att lägga till en databas med normala värden för katekolaminerga biomarkörer. Från och med maj 2015 slutfördes periodiseringen och deltagare som redan har karakteriserats vad gäller riskfaktorer och biomarkörer befinner sig i uppföljningsfasen av studien.

Design: Studien omfattar fyra faser rekrytering, screening, testning av biomarkörer i laboratorier och uppföljning. Rekrytering sker genom annonsering och en webbenkät över självrapporterad risk. En screeningundersökning görs på NIH Clinical Center för att bekräfta riskstatus. Baserat på screeningundersökningsresultaten genomgår försökspersonerna kliniska laboratorietester för att identifiera central och perifer katekolaminerg denervering. Sedan maj 2015 har studien befunnit sig i uppföljningsfasen, under vilken försökspersoner omtestas som slutenvårdspatienter ungefär var 18:e månad för totalt upp till 5 omvärderingar (90 månader, eller 7,5 år), för att upptäcka uppkomsten av den karakteristiska rörelsestörningen vid PD och följa status för putamen och myokard katekolaminergisk innervation.

Utfallsmått:

Det primära utfallsmåttet är en klinisk diagnos av PD av en styrelsecertifierad neurolog som är blind för riskfaktorstatus och resultaten av katekolaminerga biomarkörtestning; eller slutföra 7,5 års uppföljning utan diagnos av PD. Om PD diagnostiseras, dags för diagnos. Sekundära utfallsmått är resultaten av UPDRS; F-DOPA hjärnskanning, F-dopamin hjärtskanning; CSF och plasma neurokemikalier; neuropsykologiska betygsskalor; autonom funktionstestning, retrospektiv CSF-proteomik; retrospektiva DNA-analyser.