Biomarcadores de riesgo de enfermedad de Parkinson

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Objetivo: Para cuando un individuo desarrolla síntomas o signos motores de la enfermedad de Parkinson (EP) la degeneración de las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales que produce el trastorno del movimiento ya está avanzada. Es importante identificar a los individuos en los que el proceso patogénico se encuentra en una fase preclínica o prodrómica. Estos individuos serían los mejores candidatos para los ensayos clínicos de modificación de la enfermedad. La EP se caracteriza por la pérdida de neuronas que utilizan catecolaminas como neurotransmisores, tanto en el cerebro como en el corazón. Este estudio está diseñado para evaluar si, entre las personas con múltiples factores de riesgo de EP (al menos 3 de los siguientes: antecedentes familiares de EP o riesgo genético, disfunción olfativa, conducta de representación de sueños, hipotensión ortostática), aquellas con biomarcadores de actividad catecolaminérgica central o miocárdica neurodegeneración son diagnosticados con síntomas y signos motores de la EP dentro de los 7,5 años de seguimiento, mientras que aquellos con los mismos factores de riesgo pero sin biomarcadores de neurodegeneración catecolaminérgica en el cerebro o el corazón no son diagnosticados con síntomas y signos motores de la EP durante el seguimiento. hasta. Los resultados hasta ahora de este estudio han demostrado que los niveles bajos de líquido cefalorraquídeo (LCR) de ácido 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC, el principal metabolito neuronal de la catecolamina dopamina) y de 3,4-dihidroxifenilanina (DOPA, el precursor de las catecolaminas ), concentraciones miocárdicas bajas de radioactividad derivada de 18F-dopamina (un índice de deficiencia de la catecolamina norepinefrina) y proporciones bajas de putamen/corteza occipital de radioactividad derivada de 18F-DOPA (un índice de deficiencia de dopamina de putamen) distinguen a los participantes en riesgo a quienes se les diagnostican síntomas motores y signos de EP dentro de los 3 años de seguimiento. El estudio continúa para seguir a los participantes con datos iniciales de biomarcadores que aún no han sido diagnosticados con EP. En la fase de seguimiento, planeamos responder las siguientes preguntas: (1) ¿Qué proporción de sujetos en riesgo con biomarcadores negativos en el momento de la prueba inicial desarrollan síntomas de EP durante 7,5 años de seguimiento? (2) ¿Qué proporción de sujetos en riesgo con 1 o 2 biomarcadores positivos en el momento de la prueba inicial desarrollan los síntomas y signos motores de la EP durante 7,5 años de seguimiento? (3) En los sujetos en riesgo que pasan de biomarcadores negativos a positivos durante el seguimiento, ¿qué proporción desarrolla los síntomas y signos motores de la EP durante el período restante hasta los 7,5 años de seguimiento?

Población de estudio: Los sujetos son personas que pueden estar en riesgo de desarrollar EP, debido a (a) riesgo genético, es decir, antecedentes familiares de EP o anomalías genotípicas que se sabe que están asociadas estadísticamente con la EP; (b) disfunción olfativa, es decir, disminución de la capacidad para distinguir entre olores; (c) trastorno del comportamiento del sueño (RBD) sintomático de movimientos oculares rápidos (REM); o (d) hipotensión ortostática. Un total de 200 sujetos en riesgo se sometieron a pruebas de biomarcadores catecolaminérgicos mediante escáneres cerebrales con 18F-DOPA y cardíacos con 18F-dopamina. Los sujetos en riesgo con biomarcadores positivos se comparan con sujetos en riesgo sin biomarcadores positivos, en términos de desarrollo de EP durante el seguimiento. Se incluyen hasta 20 sujetos de control, para agregar a una base de datos de valores normales para biomarcadores catecolaminérgicos. A partir de mayo de 2015, se completó la acumulación y los participantes que ya han sido caracterizados en términos de factores de riesgo y biomarcadores se encuentran en la fase de seguimiento del estudio.

Diseño: El estudio incluye cuatro fases de reclutamiento, selección, prueba de biomarcadores de laboratorio y seguimiento. El reclutamiento se realiza mediante publicidad y un cuestionario del sitio web de riesgo autoinformado. Se realiza un examen de detección en el Centro Clínico NIH para confirmar el estado de riesgo. Según los resultados del examen de detección, los sujetos se someten a pruebas de laboratorio clínico para pacientes hospitalizados, para identificar la denervación catecolaminérgica central y periférica. Desde mayo de 2015, el estudio ha estado en la fase de seguimiento, durante la cual los sujetos se vuelven a evaluar como pacientes hospitalizados aproximadamente cada 18 meses para un total de hasta 5 reevaluaciones (90 meses o 7,5 años), para detectar el inicio del trastorno del movimiento característico en la EP y seguir el estado del putamen y la inervación catecolaminérgica del miocardio.

Medidas de resultado:

La medida de resultado primaria es un diagnóstico clínico de EP realizado por un neurólogo certificado por la Junta que desconoce el estado de los factores de riesgo y los resultados de las pruebas de biomarcadores catecolaminérgicos; o bien completar 7,5 años de seguimiento sin diagnóstico de EP. Si se diagnostica EP, tiempo hasta el diagnóstico. Las medidas de resultado secundarias son los resultados de UPDRS; Exploración cerebral con F-DOPA, exploración cardíaca con F-dopamina; LCR y plasma neuroquímicos; escalas de calificación neuropsicológica; pruebas de función autonómica, proteómica retrospectiva del LCR; análisis retrospectivos de ADN.