Biomarcadores de risco de doença de Parkinson

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Objetivo: No momento em que um indivíduo desenvolve sintomas ou sinais motores da doença de Parkinson (DP), a degeneração dos neurônios dopaminérgicos nigroestriatais que produz o distúrbio do movimento já está avançada. É importante identificar indivíduos cujo processo patogenético esteja em fase pré-clínica ou prodrômica. Esses indivíduos seriam os melhores candidatos para ensaios clínicos de modificação da doença. A DP é caracterizada pela perda de neurônios que utilizam catecolaminas como neurotransmissores, tanto no cérebro quanto no coração. Este estudo é projetado para testar se, entre pessoas com múltiplos fatores de risco de DP (pelo menos 3 dos seguintes: história familiar de DP ou risco genético, disfunção olfativa, comportamento de realização de sonhos, hipotensão ortostática), aqueles com biomarcadores de catecolaminérgicos centrais ou miocárdicos neurodegeneração são diagnosticados com sintomas motores e sinais de DP dentro de 7,5 anos de acompanhamento, enquanto aqueles com os mesmos fatores de risco, mas sem biomarcadores de neurodegeneração catecolaminérgica no cérebro ou no coração não são diagnosticados com sintomas motores e sinais de DP durante o acompanhamento acima. Até o momento, os resultados deste estudo mostraram que baixos níveis no líquido cefalorraquidiano (LCR) de ácido 3,4-diidroxifenilacético (DOPAC, o principal metabólito neuronal da catecolamina dopamina) e de 3,4-diidroxifenilanina (DOPA, o precursor das catecolaminas ), baixas concentrações miocárdicas de radioatividade derivada de 18F-dopamina (um índice de deficiência da catecolamina norepinefrina) e baixas proporções de putâmen/córtex occipital de radioatividade derivada de 18F-DOPA (um índice de deficiência de dopamina no putâmen) distinguem participantes em risco diagnosticados com sintomas motores e sinais de DP dentro de 3 anos de acompanhamento. O estudo está sendo continuado para acompanhar os participantes com dados iniciais de biomarcadores que ainda não foram diagnosticados com DP. Na fase de acompanhamento, planejamos responder às seguintes perguntas: (1) Que proporção de indivíduos em risco com biomarcadores negativos no momento do teste inicial desenvolve sintomas de DP durante 7,5 anos de acompanhamento? (2) Que proporção de indivíduos em risco com 1 ou 2 biomarcadores positivos no momento do teste inicial desenvolve os sinais e sintomas motores da DP durante 7,5 anos de acompanhamento? (3) Em indivíduos em risco que convertem de biomarcadores negativos para positivos durante o acompanhamento, que proporção desenvolve os sinais e sintomas motores da DP durante o período restante até 7,5 anos de acompanhamento?

População do estudo: Os indivíduos são indivíduos que podem estar em risco de desenvolver DP, devido a (a) risco genético, isto é, uma história familiar de DP ou anormalidades genotípicas conhecidas por estarem associadas estatisticamente com DP; (b) disfunção olfativa, isto é, capacidade diminuída de distinguir entre os odores; (c) distúrbio comportamental do sono (RBD) sintomático do movimento rápido dos olhos (REM); ou (d) hipotensão ortostática. Um total de 200 indivíduos em risco passam por testes de biomarcadores catecolaminérgicos por 18F-DOPA cerebral e 18F-dopamina cardíaca. Indivíduos em risco com biomarcadores positivos são comparados a indivíduos em risco sem biomarcadores positivos, em termos de desenvolvimento de DP durante o acompanhamento. Até 20 indivíduos de controle estão incluídos, para adicionar a um banco de dados de valores normais para biomarcadores catecolaminérgicos. A partir de maio de 2015, o recrutamento foi concluído e os participantes que já foram caracterizados quanto a fatores de risco e biomarcadores estão na fase de acompanhamento do estudo.

Projeto: O estudo inclui quatro fases de recrutamento, triagem, teste de biomarcadores de laboratório e acompanhamento. O recrutamento é feito por anúncio e um questionário do site de risco auto-relatado. Um exame de triagem é feito no NIH Clinical Center, para confirmar o status de risco. Com base nos resultados do exame de triagem, os indivíduos são submetidos a testes de laboratório clínico de internação, para identificar denervação catecolaminérgica central e periférica. Desde maio de 2015, o estudo está na fase de acompanhamento, durante a qual os indivíduos estão sendo retestados como pacientes internados aproximadamente a cada 18 meses em um total de até 5 reavaliações (90 meses ou 7,5 anos), para detectar o início do distúrbio do movimento característico na DP e acompanha o estado do putâmen e da inervação catecolaminérgica miocárdica.

Medidas de resultado:

A medida de resultado primário é um diagnóstico clínico de DP por um neurologista credenciado que não conhece o status do fator de risco e os resultados dos testes de biomarcadores catecolaminérgicos; ou então completando 7,5 anos de seguimento sem diagnóstico de DP. Se a DP for diagnosticada, tempo para o diagnóstico. As medidas de resultados secundários são os resultados da UPDRS; Varredura cerebral F-DOPA, varredura cardíaca F-dopamina; neuroquímicos do LCR e do plasma; escalas de classificação neuropsicológica; teste de função autonômica, proteômica retrospectiva do LCR; análises retrospectivas de DNA.