Säkerhets- och effektstudie av dosintensivering av Idarubicin för att behandla akut myeloid leukemi (IDAML)

Fram till idag har en standardinduktionsterapi för akut myeloid leukemi (AML) bestått av cytarabin 100-200 mg per kvadratmeter kroppsyta (BSA) per dag kontinuerlig infusion i 7 dagar med idarubicin 12 mg per kvadratmeter eller daunorubicin 45 mg per kvadratmeter BSA per dag i 3 dagar. Denna standardterapi inducerar en fullständig remission (CR) hos 50-75% av unga vuxna och 40-50% av äldre vuxna. Nyligen jämförde två samarbetsgrupper prospektivt 45 mg per kvadratmeter daunorubicin med 90 mg per kvadratmeter BSA. De rapporterade att högdos daunorubicin, jämfört med en standarddos, resulterade i en signifikant högre CR-frekvens och förbättrad total överlevnad (OS) upp till 65 års ålder utan ytterligare toxiska effekter.

Daunorubicin har använts mer allmänt antracyklin; idarubicin har dock en längre intracellulär retentionstid och har visat snabbare clearance av märgblaster. I början av 1990 visade tre prospektivt randomiserade studier att en kombinerad regim av idarubicin och cytarabin var överlägsen en av daunorubicin och cytarabin för induktionsbehandling av AML hos vuxna. När de jämförde daunorubicin 45-50 mg per kvadratmeter med idarubicin 12-13 mg per kvadratmeter för induktionsterapi, fanns det inga signifikanta skillnader i hematologisk och icke-hematologisk toxicitet, inklusive hjärttoxicitet.

Fas I-studier av idarubicin hos patienter med akut leukemi och kronisk myelogen leukemi i blastkris rapporterade att de dosbegränsande toxiciteterna (DLT) var stomatit och anorexi vid den maximalt tolererade dosen (MTD) på 15 mg per kvadratmeter BSA per dag i 3 dagar. Baserat på resultaten av dessa studier har utredarna i allmänhet administrerat idarubicin 12 mg per kvadratmeter och dag under 3 dagar för remissionsinduktionsterapi av AML. Under tiden Sanz et al. hade administrerat idarubicin 12 mg per kvadratmeter och dag under 4 dagar till patienter med akut promyelocytisk leukemi, och Tedeschi et al. hade gjort en enstaka högdos idarubicin 40 mg per kvadratmeter kombinerat med högdos cytarabin 3 g per kvadratmeter per dag i 5 dagar hos patienter med akut lymfatisk leukemi, utan någon signifikant ökning av allvarlig toxicitet. MTD för idarubicin bör omvärderas vid behandling av akut leukemi, särskilt i en tid präglad av granulocytkolonistimulerande faktor och bättre stödjande vård tillgänglig.

I denna fas I-studie kommer idarubicin 12 mg per kvadratmeter BSA per dag i 3 dagar att ges till tre patienter i det första steget och sedan kommer idarubicindosen att ökas med 3 mg per kvadratmeter BSA varje steg. Fas I-studien består av 3 steg och idarubicindosen kommer att ökas upp till 18 mg per kvadratmeter BSA per dag under 3 dagar om inte DLT inte utvecklas hos mer än 33 % av de inskrivna patienterna i varje stadium. I den efterföljande fas II-studien kommer MTD som bestäms från fas I-studien eller 18 mg per kvadratmeter idarubicin att ges till de inskrivna patienterna. Det gjordes tre stora studier som inkluderade totalt 942 tidigare obehandlade vuxna patienter med AML och där idarubicin 12-13 mg per kvadratmeter BSA per dag i 3 dagar och cytarabin 100 mg per kvadratmeter dagligen i 7 dagar administrerades intravenöst. Därför kan utredarna anta dem som historiska kontrollgrupper vad gäller statistisk bedömning.

Sammanfattningsvis vill forskarna fastställa säkerheten och effektiviteten av den intensifierade dosen av idarubicin vid behandling av akut myeloid leukemi genom denna fas I och II studie.