Sikkerheds- og effektivitetsundersøgelse af Idarubicin-dosisintensivering til behandling af akut myeloid leukæmi (IDAML)

Indtil i dag har en standard induktionsterapi for akut myeloid leukæmi (AML) bestået af cytarabin 100-200 mg per kvadratmeter kropsoverfladeareal (BSA) per dag kontinuerlig infusion i 7 dage med idarubicin 12 mg per kvadratmeter eller daunorubicin 45 mg per kvadratmeter BSA per dag i 3 dage. Denne standardterapi inducerer en fuldstændig remission (CR) hos 50-75% af unge voksne og 40-50% af ældre voksne. For nylig sammenlignede to samarbejdsgrupper prospektivt 45 mg pr. kvadratmeter daunorubicin med 90 mg pr. kvadratmeter BSA. De rapporterede, at højdosis daunorubicin sammenlignet med en standarddosis resulterede i en signifikant højere CR-rate og forbedret samlet overlevelse (OS) op til 65 år uden yderligere toksiske effekter.

Daunorubicin har været mere almindeligt anvendt antracyclin; dog har idarubicin en længere intracellulær retentionstid og har vist hurtigere clearance af marvblaster. I begyndelsen af ​​1990'erne viste tre prospektivt randomiserede undersøgelser, at et kombineret regime af idarubicin og cytarabin var bedre end et af daunorubicin og cytarabin til induktionsbehandling af AML hos voksne. Når de sammenlignede daunorubicin 45-50 mg pr. kvadratmeter med idarubicin 12-13 mg pr. kvadratmeter til induktionsterapi, var der ingen signifikante forskelle i hæmatologisk og ikke-hæmatologisk toksicitet, herunder hjertetoksicitet.

Fase I undersøgelser af idarubicin hos patienter med akut leukæmi og kronisk myelogen leukæmi i blastkrise rapporterede, at de dosisbegrænsende toksiciteter (DLT) var stomatitis og anoreksi ved den maksimalt tolererede dosis (MTD) på 15 mg pr. kvadratmeter BSA pr. dag i 3 dage. Baseret på resultaterne af disse undersøgelser har efterforskerne generelt givet idarubicin 12 mg pr. kvadratmeter pr. dag i 3 dage til remissionsinduktionsbehandling af AML. I mellemtiden Sanz et al. havde administreret idarubicin 12 mg per kvadratmeter per dag i 4 dage til patienter med akut promyelocytisk leukæmi, og Tedeschi et al. havde foretaget en enkelt højdosis idarubicin 40 mg per kvadratmeter kombineret med højdosis cytarabin 3 g per kvadratmeter per dag i 5 dage hos patienter med akut lymfatisk leukæmi, uden signifikant stigning i alvorlig toksicitet. Idarubicins MTD bør revurderes i behandlingen af ​​akut leukæmi, især i æraen med granulocytkolonistimulerende faktor og bedre understøttende behandling tilgængelig.

I denne fase I-undersøgelse vil idarubicin 12 mg pr. kvadratmeter BSA pr. dag i 3 dage blive givet til tre patienter i første fase, og derefter vil idarubicindosis blive øget med 3 mg pr. kvadratmeter BSA hvert trin. Fase I-studiet består af 3 trin, og idarubicindosis vil blive øget op til 18 mg pr. kvadratmeter BSA pr. dag i 3 dage, medmindre DLT'er ikke udvikles hos mere end 33 % af de tilmeldte patienter på hvert trin. I det efterfølgende fase II-studie vil MTD'en, der bestemmes ud fra fase I-studiet, eller 18 mg per kvadratmeter idarubicin blive givet til de indskrevne patienter. Der var tre store undersøgelser, som inkluderede i alt 942 tidligere ubehandlede voksne patienter med AML, og hvor idarubicin 12-13 mg per kvadratmeter BSA per dag i 3 dage og cytarabin 100 mg per kvadratmeter dagligt i 7 dage blev administreret intravenøst. Derfor kan efterforskerne adoptere dem som historiske kontrolgrupper i forhold til statistisk vurdering.

Som konklusion ønsker efterforskerne at bestemme sikkerheden og effektiviteten af ​​den intensiverede dosis af idarubicin i behandlingen af ​​akut myeloid leukæmi gennem denne fase I og II undersøgelse.