Melatonin i friska volontärer (DAMSEL1)

Omkring 40 000 människor dör av sepsis i Storbritannien varje år. Även om Surviving Sepsis Campaign -en prestationsförbättringssatsning från sjukhus i Europa, Sydamerika och USA - har förbättrat resultat, ligger dödligheten kvar på 31 % totalt sett och >70 % hos patienter som utvecklar sepsisinducerad multipel organsvikt.

Oxidativ stress hos patienter med sepsis har konsekvent beskrivits under de senaste 20 åren av oss och andra (recensat i [2]). Oxidativ stress initierar inflammatoriska svar via aktivering av den redoxkänsliga transkriptionsfaktorn nukleär faktor kappa B (NFkB). Mitokondriell dysfunktion initierad av oxidativ stress är allmänt accepterad som en viktig roll vid sepsisinducerad organsvikt.

Produktion av energi sker i mitokondrier vilket resulterar i produktion av reaktiva syrearter (ROS) som biprodukter. Även om ROS är skadliga, är de viktiga för cellsignalering och deras aktivitet regleras hårt av ett nätverk av antioxidanter. När antioxidantförsvaret överväldigas uppstår oxidativ stress, vilket orsakar skador på lipider, proteiner och nukleinsyror i mitokondrier och resulterar i celldöd.

Det har insetts att exogena antioxidanter kan vara användbara vid sepsis och på senare tid har potentialen för antioxidanter som verkar specifikt i mitokondrier belysts. Antioxidanter riktade mot mitokondrier minskade organskador i en råttmodell av sepsis. Även om endogent melatonin främst är känt för reglering av sömn-vaken-cykeln, har högre koncentrationer potent antioxidantaktivitet med högsta nivåer i mitokondrier och stabiliserar således mitokondriernas membran. Metaboliter av melatonin har också antioxidantaktivitet och produkter från reaktionerna med oxiderande arter är också antioxidanter.

I kliniska studier är låga doser (1-5 mg) av exogent melatonin effektiva för att normalisera sömn-vakna cykeln hos patienter med sepsis. Våra in vitro-studier i en human endotelcellsmodell av sepsis visar att högre dos melatonin och dess metaboliter är lika effektiva. I en råttmodell av sepsis minskar melatonin oxidativ skada. Dosen som behövs för antioxidantverkan är avsevärt högre än den som används i sömn-vakna cykelstudier, men den faktiska dosen som krävs är oklart. I vissa studier har melatonin administrerats till patienter i större doser. Melatonin (10 mg/dag) minskade nivåerna av interleukin-6 (IL-6) hos patienter med cancer; 300 mg/dag minskade oxidativ stress hos patienter med amyotrofisk lateralskleros. Hos barn med muskeldystrofi minskade 70 mg/dag melatonin cytokiner och lipidperoxidation. Melatonin är sannolikt också fördelaktigt vid sepsis.

I flera historiska studier har melatonin getts till frivilliga människor utan rapporter om toxicitet. Waldhauser gav 80 mg melatonin varje timme i 4 timmar till friska män utan andra negativa effekter än dåsighet och hos friska kvinnor som fick 300 mg/dag i 4 månader fanns det inga biverkningar. Biverkningar är sällsynta vid doser