Säkerhet, tolerans, PK och antitumöraktivitet av AZD1775 monoterapi hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥18
2. Tidigare kemoterapi för återkommande eller metastaserande sjukdom.
3. Mätbar sjukdom krävs för del B expansionskohorter enligt RECIST v1.1 kriterier.
4. Strålbehandling avslutad minst 7 dagar före start av studiebehandling och patienter måste ha återhämtat sig från eventuella akuta biverkningar.
5. ECOG Performance Status (PS) resultat på 0-1.

6. Laboratorievärden enligt följande:

   1. ANC ≥1500/μL
   2. Hgb ≥9 g/dL
   3. Trombocyter ≥100 000/μL
   4. ALAT och ASAT ≤3 x ULN eller ≤5 x ULN om kända levermetastaser.
   5. Serumbilirubin WNL eller ≤1,5 ​​x ULN hos patienter med levermetastaser; eller totalt bilirubin ≤3,0 x ULN med direkt bilirubin WNL hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom.
   6. Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN och ett beräknat kreatininclearance (CrCl) ≥45 ml/min med Cockcroft-Gault-metoden.
7. Negativt serum- eller uringraviditetstest inom 3 dagar före start av studiebehandling.
8. Fertila manliga patienter som är villiga att använda minst en medicinskt godtagbar form av preventivmedel under studiens varaktighet och i 2 veckor efter avslutad behandling.
9. Förväntad förväntad livslängd ≥12 veckor.

Inklusionskriterier specifika för del A:

1. Histologiskt eller cytologiskt dokumenterad, lokalt avancerad eller metastaserande solid tumör, exklusive lymfom, för vilken standardbehandling inte existerar eller har visat sig vara ineffektiv eller outhärdlig.
2. Har gått med på insamlingen av arkivtumörvävnad eller nyligen tumörbiopsivävnad, den tas för rutinmässiga kliniska ändamål vid baslinjen om arkivvävnad inte är tillgänglig, för molekylära biomarköranalyser.

Inklusionskriterier specifika för del B:

1. Ovariecancer definieras som en histologiskt bekräftad diagnos av epitelial äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer som är refraktär mot standardterapier för vilka det inte finns någon standardterapi. Bekräftad BRCA1- eller BRCA2-mutation från ett tidigare test. Patienten utvecklades medan han fick och/eller efter behandling med en PARP-hämmare för avancerad sjukdom (återkommande eller metastaserande.
2. Ovariecancer bekräftade BRCA-vildtyp från ett tidigare test.
3. Trippelnegativ bröstcancer (TNBC) definierad som histologiskt bekräftad diagnos av bröstcancer och måste ha fått minst 1 kemoterapi-innehållande regim för avancerad sjukdom (återkommande eller metastaserande). Tumören måste vara trippelnegativ, definierad som minimalt eller inget uttryck av östrogen- och progesteronreceptorer [<10 % av cellerna positiva genom immunhistokemi (IHC)], och minimalt eller inget uttryck av HER2 (IHC-färgning 0 eller 1+ eller FISH-) .
4. Småcellig lungcancer (SCLC) definierad som en histologiskt bekräftad diagnos av SCLC och måste ha fått minst 1 kemoterapi-innehållande regim för avancerad sjukdom (återkommande eller metastaserande).

Exklusions kriterier:

1. Eventuell kemoterapi inom 3 veckor efter den första dosen av AZD1775, förutom hormonbehandling i den refraktära kohorten.
2. Användning av ett studieläkemedel ≤21 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast.
3. Större kirurgiska ingrepp ≤28 dagar, eller mindre ingrepp ≤7 dagar.
4. Grad >1 toxicitet från tidigare behandling (förutom alopeci eller anorexi).
5. CNS-sjukdom annan än neurologiskt stabila, behandlade hjärnmetastaser.
6. Receptbelagda eller receptfria läkemedel eller andra produkter som är kända för att vara känsliga för CYP3A4-substrat eller CYP3A4-substrat med ett snävt terapeutiskt index, eller vara måttliga till starka hämmare/inducerare av CYP3A4 som inte kan avbrytas två veckor före dag 1 av doseringen och stoppas. under hela studien fram till 2 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet.
7. NYHA ≥ Klass 2.
8. Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTc) ≥450 msek för män och ≥470 msek för kvinnor.
9. Gravid eller ammande.
10. Allvarlig aktiv infektion eller allvarligt underliggande medicinskt tillstånd.

12. Förekomst av andra aktiva invasiva cancerformer. 13. Psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska förhållanden som inte tillåter efterlevnad av protokollet.