Seguridad, tolerancia, farmacocinética y actividad antitumoral de la monoterapia con AZD1775 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18
2. Quimioterapia previa para enfermedad recurrente o metastásica.
3. Se requiere una enfermedad medible para las cohortes de expansión de la Parte B de acuerdo con los criterios RECIST v1.1.
4. La radioterapia se completó al menos 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto adverso agudo.
5. Puntuación de estado funcional (PS) de ECOG de 0-1.

6. Valores de referencia de laboratorio de la siguiente manera:

   1. RAN ≥1500/μL
   2. Hgb ≥9 g/dL
   3. Plaquetas ≥100.000/μL
   4. ALT y AST ≤3 x ULN o ≤5 x ULN si se conocen metástasis hepáticas.
   5. Bilirrubina sérica WNL o ≤1,5 ​​x LSN en pacientes con metástasis hepáticas; o bilirrubina total ≤3,0 x ULN con bilirrubina directa WNL en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado.
   6. Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN y aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) ≥45 ml/min por el método de Cockcroft-Gault.
7. Prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 3 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
8. Pacientes varones fértiles dispuestos a usar al menos un método anticonceptivo médicamente aceptable durante la duración del estudio y durante 2 semanas después de la finalización del tratamiento.
9. Esperanza de vida prevista ≥12 semanas.

Criterios de inclusión específicos para la Parte A:

1. Tumor sólido metastásico o localmente avanzado documentado histológica o citológicamente, excluido el linfoma, para el cual no existe una terapia estándar o ha resultado ineficaz o intolerable.
2. Ha aceptado la recolección de tejido tumoral de archivo o tejido de biopsia de tumor reciente, tomado con fines clínicos de rutina al inicio del estudio si no se dispone de tejido de archivo, para análisis de biomarcadores moleculares.

Criterios de inclusión específicos para la Parte B:

1. El cáncer de ovario se define como un diagnóstico confirmado histológicamente de cáncer epitelial de ovario, de las trompas de Falopio o peritoneal primario refractario a las terapias estándar para el cual no existe una terapia estándar. Mutación BRCA1 o BRCA2 confirmada de una prueba anterior. El paciente progresó mientras recibía y/o seguía el tratamiento con un inhibidor de PARP para la enfermedad avanzada (recurrente o metastásico).
2. El cáncer de ovario confirmó el BRCA de tipo salvaje a partir de una prueba anterior.
3. El cáncer de mama triple negativo (TNBC, por sus siglas en inglés) se define como un diagnóstico confirmado histológicamente de cáncer de mama y debe haber recibido al menos 1 régimen que contenga quimioterapia para la enfermedad avanzada (recurrente o metastásico). El tumor debe ser triple negativo, definido como expresión mínima o nula de receptores de estrógeno y progesterona [<10 % de células positivas por inmunohistoquímica (IHC)], y expresión mínima o nula de HER2 (tinción IHC 0 o 1+ o FISH-) .
4. El cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) se define como un diagnóstico histológicamente confirmado de SCLC y debe haber recibido al menos 1 régimen que contenga quimioterapia para la enfermedad avanzada (recurrente o metastásico).

Criterio de exclusión:

1. Cualquier quimioterapia dentro de las 3 semanas posteriores a la primera dosis de AZD1775, excepto la terapia hormonal en la cohorte refractaria.
2. Uso de un fármaco del estudio ≤21 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto.
3. Procedimientos quirúrgicos mayores ≤28 días, o procedimientos menores ≤7 días.
4. Toxicidad de grado >1 por terapia previa (excepto alopecia o anorexia).
5. Enfermedad del SNC distinta de las metástasis cerebrales tratadas neurológicamente estables.
6. Medicamentos recetados o de venta libre u otros productos que se sabe que son sensibles a los sustratos de CYP3A4 o sustratos de CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho, o que son inhibidores/inductores moderados a fuertes de CYP3A4 que no se pueden suspender dos semanas antes del día 1 de dosificación y retener durante todo el estudio hasta 2 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio.
7. NYHA ≥ Clase 2.
8. Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) ≥450 mseg para hombres y ≥470 mseg para mujeres.
9. Embarazada o lactando.
10. Infección activa grave o afección médica subyacente grave.

12. Presencia de otros cánceres invasivos activos. 13 Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo.