AZD1775 vid behandling av patienter med avancerade refraktära fasta tumörer med CCNE1-förstärkning

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha en av de histologiskt avancerade solida tumörerna som hyser CCNE1-amplifiering: Deras sjukdomar är motståndskraftiga mot, eller har inte, standardbehandling; eller de tackade nej till standardbehandling; CCNE1-förstärkning definieras i ett Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certifierat laboratorium: CCNE1-förstärkning > 7 baserat på riktad anpassad Ampliseq-panel på Ion Torrent Personal Genoma Machine (PGM); eller CCNE1-förstärkning på alternativa CLIA-plattformar som Foundation One, University of Washington (UW)-OncoPlex-Cancer Gene Panel, Memorial Sloan Kettering (MSK)-Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets (IMPACT), Solid Tumor Genomic Assay (Life Technologies) ), etc. kommer också att vara berättigade att behandlas efter godkännande från huvudutredaren (PI); patienter med känd CCNE1-förstärkning på lokala eller kommersiella plattformar kan påbörja behandling efter planerad biopsi eller inlämnande av nyligen arkivprov; central nästa generations sekvensering (NGS) CCNE1 och fluorescens in-situ hybridisering (FISH) testning kommer att utföras för att bekräfta resultatet
• Mätbar sjukdom per svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) version 1.1
• Har läst och förstått formuläret för informerat samtycke (ICF) och har gett skriftlig ICF före eventuella studieprocedurer; patienter med nedsatt beslutsfattande förmåga (IDMC) måste ha en nära vårdgivare eller juridiskt auktoriserad representant (LAR)
• All tidigare strålning måste ha avslutats minst 7 dagar innan studieläkemedlets start, och patienterna måste ha återhämtat sig från eventuella akuta biverkningar innan studiebehandlingen påbörjas
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatus på 0-1
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1500/uL (inom 14 dagar efter påbörjad studieläkemedel)
• Hemoglobin (HgB) >= 9 g/dL för monoterapi (inom 14 dagar efter start av studieläkemedlet)
• Trombocyter >= 100 000/uL (inom 14 dagar efter påbörjad studieläkemedel)
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) =< 3 x övre normalgränsen (ULN) eller =< 5 x ULN om kända levermetastaser (inom 14 dagar efter påbörjad studieläkemedel)
• Serumbilirubin < ULN eller < 1,5 x ULN hos patienter med levermetastaser; eller totalt bilirubin < 3,0 x ULN med direkt bilirubin inom normala gränser (WNL) hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom (inom 14 dagar efter påbörjad studieläkemedel)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN, eller beräknat kreatininclearance (CrCl) >= 45 mL/min beräknat med Cockcroft-Gault-metoden eller 24-timmars uppmätt urin CrCl >= 45 mL/min (inom 14 dagar efter studieläkemedlet[ s] initiering)
• Kvinnliga patienter som inte är i fertil ålder och fertila kvinnor i fertil ålder som samtycker till att använda adekvata preventivmedel från 2 veckor före studien och till 1 månad efter avslutad studiebehandling, som inte ammar och som har ett negativt serum eller uringraviditetstest inom 3 dagar före start av studiebehandling; manliga patienter som är villiga att avstå eller använda barriärpreventivmedel (dvs. kondomer) under studiens varaktighet och i 3 månader efter avslutad behandling
• Vilja och förmåga att följa studie- och uppföljningsrutiner
• Förmåga att ta orala mediciner utan medicinsk historia av malabsorption eller annan kronisk gastrointestinal sjukdom, eller andra tillstånd som kan hindra följsamhet och/eller absorption av studiemedlet
• Ingen tidigare behandling med wee1 kinashämning
• Tillhandahållande av ett arkivvävnadsblock, eller 10 formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) objektglas, om det finns, och om det inte finns tillgängligt med biopsierbar sjukdom och samtycker till biopsier före behandling

Exklusions kriterier:

• Användning av läkemedel mot cancer =< 21 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före den första dosen av AZD1775; för läkemedel för vilka 5 halveringstider är =< 21 dagar, krävs minst 10 dagar mellan avslutande av föregående behandling och administrering av AZD1775-behandling
• Tidigare strålbehandling avslutad =< 7 dagar före start av studieläkemedel
• Större kirurgiska ingrepp =< 28 dagar från början av AZD1775, eller mindre kirurgiska ingrepp =< 7 dagar; ingen väntetid krävs efter port-a-cath eller annan central venös åtkomstplacering
• Olöst grad 2 toxicitet från tidigare behandling (förutom alopeci eller anorexi)
• Patienten har en oförmåga att svälja orala mediciner; Obs: Patienten kanske inte har en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) sond eller får total parenteral nutrition (TPN)
• Ingen annan anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, hormonell anti-cancerterapi, strålbehandling [förutom palliativ lokal strålbehandling]), biologisk terapi eller annat nytt medel ska tillåtas medan patienten får studiemedicinering; Patienter på luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) analog behandling i mer än 6 månader tillåts delta i studien och kan fortsätta efter utredarens gottfinnande
• Känd malign sjukdom i centrala nervsystemet (CNS) annan än neurologiskt stabila, behandlade hjärnmetastaser - definieras som metastaser som inte har några tecken på progression eller blödning under minst 2 veckor efter behandling; måste vara avstängd med systemiska kortikosteroider för behandling av hjärnmetastaser i minst 14 dagar före inskrivning
• Patienten har haft receptbelagda eller receptfria läkemedel eller andra produkter som är kända för att vara känsliga för CYP3A4-substrat eller CYP3A4-substrat med ett smalt terapeutiskt index, eller vara måttliga till starka hämmare/inducerare av CYP3A4 som inte kan avbrytas 2 veckor före dag 1 av dosering och avhållen under hela studien till 2 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet; Samtidig administrering av aprepitant eller fosaprepitant under denna studie är förbjuden; användningen av känsliga substrat för CYP3A4, såsom atorvastatin, simvastatin och lovastatin, är också förbjuden i denna studie
• Örtpreparat är inte tillåtna under hela studien; dessa örtmediciner inkluderar men är inte begränsade till: johannesört, kava, ephedra (ma hängd), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sågpalmetto och ginseng; patienter bör sluta använda dessa växtbaserade läkemedel 7 dagar före första dosen av studiebehandlingen
• All känd överkänslighet eller kontraindikation mot komponenterna i studieläkemedlet AZD1775

• Någon av följande hjärtsjukdomar för närvarande eller under de senaste 6 månaderna enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) >= klass 2

  • Instabil angina pectoris
  • Hjärtsvikt
  • Akut hjärtinfarkt
  • Överledningsavvikelse kontrolleras inte med pacemaker eller medicinering
  • Signifikanta ventrikulära eller supraventrikulära arytmier (patienter med kroniskt frekvenskontrollerat förmaksflimmer i frånvaro av andra hjärtavvikelser är berättigade)
• Genomsnittligt vilokorrigerat QTc-intervall med Fridericia-formeln (QTcF) > 450 msek/man och > 470 msek/hona (beräknat enligt institutionella standarder) erhållet från 3 elektrokardiogram (EKG) med 2-5 minuters mellanrum vid studiestart, eller medfödd lång QT syndrom
• Gravida eller ammande kvinnor
• Allvarlig aktiv infektion vid tidpunkten för studiestart, eller annat allvarligt underliggande medicinskt tillstånd som skulle försämra patientens förmåga att få studiebehandling
• Symtomatisk och okontrollerad metastasering i centrala nervsystemet eller leptomeningeal eller lymfangitisk karcinomatos
• Förekomst av andra aktiva invasiva cancerformer som inte har CCNE1-amplifiering
• Grad 2 eller högre perifer neuropati
• Humant immunbristvirus som kräver högaktiv antiretroviral terapi (HAART) behandling på grund av okända läkemedelsinteraktioner eller har känd aktiv hepatit B (t.ex. hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktivt eller C-virus [t.ex. hepatit C virus (HCV) RNA) kvantitativ) detekteras]) infektion