Palbociclib i kombination med bikalutamid för behandling av AR(+) metastaserad bröstcancer (MBC)

Inklusionskriterier:

En patient kommer att vara berättigad till androgenreceptoruttryckstest (STEG 1) om följande kriterier är uppfyllda:

• Kvinna
• Patologiskt bekräftad invasiv bröstcancer
• ER/PR-status (ER eller PR definieras som positivt om ≥1 %; ER/PR definieras som negativt om <1%):
• Fas I: Patienter kan ha ER/PR(-) bröstcancer.
• HER2 normal (IHC 0-1; FISK < 2,0)
• Ej mätbar eller mätbar, metastaserande sjukdom
• Tillgänglig vävnad för AR-testning för forskningsändamål

En patient kommer att vara berättigad till deltagande i den terapeutiska prövningen (STEG 2) om följande kriterier är uppfyllda:

• Testning av androgenreceptoruttryck bekräftar att patientens tumör är AR (+). AR anses vara positivt om ≥1 % av cellkärnorna är immunoreaktiva med Dako-antikroppen (klon AR441). Receptortestning kan utföras på antingen primärt tumörprov eller vävnad från ett metastatiskt ställe. Lokal testning tillåts för behörighet men kommer att kräva bekräftelse på MSKCC.
• Det finns ingen gräns för antalet tidigare tillåtna kemoterapi- eller endokrina behandlingsregimer. Patienter med ER(+) AR(+) bröstcancer måste ha haft minst en tidigare linje av endokrin behandling för att vara berättigade till fas I-delen av prövningen.
• Minst 2 veckor sedan senaste cellgiftsbehandling, hormonbehandling eller strålbehandling. Toxicitet relaterade till tidigare behandling måste antingen ha återgått till grad 1, eller baseline (exklusive alopeci)
• Patienten kan få bisfosfonater/denosumab för att lindra benmetastaser
• Om patienten har en anamnes på hjärnmetastaser eller leptomeningeal sjukdom måste lesionerna vara stabila i minst 3 månader (vilket dokumenteras med antingen huvud-CT eller hjärn-MRT)
• Tidigare behandling med bicalutamid kommer inte att tillåtas
• Minst 3 veckor efter större operation med full återhämtning
• ECOG-prestandastatus 0-2
• Ålder 18 år eller äldre
• Postmenopausal. Användning av LHRH-agonist tillåten.
• Patienter får inte ha en annan, icke-bröst, aktiv malignitet som kräver behandling.
• Effekterna av palbociclib på det växande mänskliga fostret vid den rekommenderade terapeutiska dosen är okända. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (barriärmetod för preventivmedel; abstinens). Kvinnor får inte amma under studierna.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Förmåga att svälja intakta palbociclib-kapslar och bikalutamidtabletter.

• Adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan (ULN indikerar institutionell övre normalgräns):

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 10^9/
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • WBC ≥ 3,0 10^9/L
  • Blodplättar ≥ 100 10^9/L
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 ULN förutom för patienter med känt Gilberts syndrom
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 institutionell ULN
  • Plasmakreatinin ≤ 1,5 ULN eller kreatininclearance > 50 mL/min (beräknat med Cockcroft-Gault-metoden)
  • QTc-intervall ≤ 470 msek

Exklusions kriterier:

• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar av tidigare behandling till ≤ NCI CTCAEv4.0 Grad 1.
• Patienter som får andra undersökningsmedel mot cancer.
• Patienter som tidigare har fått behandling med en selektiv CDK4/6-hämmare
• Patienter som tidigare har fått antiandrogenbehandling
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som palbociclib.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, känd pågående eller aktiv infektion, inklusive HIV, aktiv hepatit B eller C, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi (specifikt, okontrollerat förmaksflimmer eller ventrikulär dysrytmi förutom ventrikulära prematurkontraktioner) , eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
• Gravida kvinnor och kvinnor som ammar.
• Patienter med lång QT-syndrom eller dokumenterad familjehistoria med långt QT-syndrom. Patienter som måste stanna kvar på läkemedel som förlänger QT-intervallet.
• Palbociclib är ett substrat för CYP3A. Försiktighet bör iakttas när palbociclib ges samtidigt med CYP3A-inducerare eller -hämmare. Vidare bör patienter som samtidigt tar mediciner som är starka inducerare/hämmare eller substrat för CYP3A4 byta till alternativa mediciner för att minimera eventuella risker.