Palbociclib v kombinaci s bikalutamidem k léčbě AR(+) metastatického karcinomu prsu (MBC)

Kritéria pro zařazení:

Pacient bude způsobilý pro testování exprese androgenního receptoru (KROK 1), pokud budou splněna následující kritéria:

• ženský
• Patologicky potvrzený invazivní karcinom prsu
• Stav ER/PR (ER nebo PR definován jako pozitivní, pokud ≥1 %; ER/PR je definován jako negativní, pokud <1 %):
• Fáze I: Pacientky mohou mít ER/PR(-) rakovinu prsu.
• HER2 normální (IHC 0-1; FISH < 2,0)
• Neměřitelné nebo měřitelné, metastatické onemocnění
• Dostupné tkáně pro testování AR pro výzkumné účely

Pacient bude způsobilý k účasti v terapeutické studii (KROK 2), pokud budou splněna následující kritéria:

• Testování exprese androgenního receptoru potvrzuje, že nádor pacienta je AR (+). AR se považuje za pozitivní, pokud je ≥1 % buněčných jader imunoreaktivní s použitím protilátky Dako (klon AR441). Testování receptorů může být provedeno buď na vzorku primárního nádoru, nebo na tkáni z metastatického místa. Místní testování povoleno pro způsobilost, ale bude vyžadovat potvrzení v MSKCC.
• Počet předchozích povolených režimů chemoterapie nebo endokrinní terapie není omezen. Pacientky s ER(+) AR(+) karcinomem prsu musí mít alespoň 1 předchozí linii endokrinní terapie, aby byly způsobilé pro část fáze I studie.
• Nejméně 2 týdny od poslední cytotoxické chemoterapie, hormonální terapie nebo radioterapie. Toxicita související s předchozí terapií se musí vrátit na stupeň 1 nebo na výchozí hodnotu (s výjimkou alopecie)
• Pacient může dostávat bisfosfonáty/denosumab k paliaci kostních metastáz
• Pokud má pacient v anamnéze mozkové metastázy nebo leptomeningeální onemocnění, léze musí být stabilní po dobu alespoň 3 měsíců (jak je dokumentováno buď CT hlavy nebo MRI mozku).
• Předchozí léčba bikalutamidem nebude povolena
• Nejméně 3 týdny od velké operace s úplným zotavením
• Stav výkonu ECOG 0-2
• Věk 18 let nebo více
• Postmenopauzální. Použití agonisty LHRH povoleno.
• Pacientky nesmějí mít jinou, neprsní, aktivní malignitu, která vyžaduje léčbu.
• Účinky palbociklibu na vyvíjející se lidský plod při doporučené terapeutické dávce nejsou známy. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (bariérová metoda antikoncepce; abstinence). Ženy během studia nesmí kojit.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Schopnost polykat neporušené tobolky palbociklibu a tablety bicalutamidu.

• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže (ULN označuje institucionální horní hranici normálu):

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 10^9/
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • WBC ≥ 3,0 10^9/l
  • Krevní destičky ≥ 100 10^9/l
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 ULN s výjimkou pacientů se známým Gilbertovým syndromem
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 institucionální ULN
  • Plazmatický kreatinin ≤ 1,5 ULN nebo clearance kreatininu > 50 ml/min (vypočteno metodou Cockcroft-Gault)
  • QTc interval ≤ 470 msec

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod předchozí terapie na ≤ NCI CTCAEv4.0 stupeň 1.
• Pacienti, kteří dostávají jakákoli jiná hodnocená protirakovinná činidla.
• Pacienti, kteří byli předtím léčeni selektivním inhibitorem CDK4/6
• Pacienti, kteří již dříve podstoupili antiandrogenní terapii
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako palbociclib.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, známé probíhající nebo aktivní infekce, včetně HIV, aktivní hepatitidy B nebo C, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie (konkrétně nekontrolovaná fibrilace síní nebo ventrikulární dysrytmie kromě předčasných komorových kontrakcí) , nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
• Těhotné ženy a ženy, které kojí.
• Pacienti s anamnézou syndromu dlouhého QT intervalu nebo zdokumentovanou rodinnou anamnézou syndromu dlouhého QT intervalu. Pacienti, kteří musí zůstat na lécích prodlužujících QT interval.
• Palbociclib je substrátem CYP3A. Při současném podávání palbociklibu s induktory nebo inhibitory CYP3A je třeba opatrnosti. Kromě toho by pacienti, kteří současně užívají léky, které jsou silnými induktory/inhibitory nebo substráty CYP3A4, měli být převedeni na alternativní léky, aby se minimalizovalo jakékoli potenciální riziko.