Palbociclib i kombinasjon med Bicalutamid for behandling av AR(+) Metastatisk brystkreft (MBC)

Inklusjonskriterier:

En pasient vil være kvalifisert for androgenreseptorekspresjonstesting (TRINN 1) hvis følgende kriterier er oppfylt:

• Hunn
• Patologisk bekreftet invasiv brystkreft
• ER/PR-status (ER eller PR definert som positiv hvis ≥1 %; ER/PR er definert som negativ hvis <1%):
• Fase I: Pasienter kan ha ER/PR(-) brystkreft.
• HER2 normal (IHC 0-1; FISK < 2,0)
• Ikke-målbar eller målbar, metastatisk sykdom
• Tilgjengelig vev for AR-testing for forskningsformål

En pasient vil være kvalifisert for deltakelse i den terapeutiske utprøvingen (TRINN 2) hvis følgende kriterier er oppfylt:

• Testing av androgenreseptoruttrykk bekrefter at pasientens svulst er AR (+). AR anses som positivt hvis ≥1 % av cellekjernene er immunreaktive ved bruk av Dako-antistoffet (klon AR441). Reseptortesting kan utføres på enten primærtumorprøve eller vev fra et metastatisk sted. Lokal testing er tillatt for kvalifisering, men vil kreve bekreftelse hos MSKCC.
• Det er ingen grense for antall tidligere tillatte kjemoterapi- eller endokrine terapiregimer. Pasienter med ER(+) AR(+) brystkreft må ha hatt minst én tidligere linje med endokrin behandling for å være kvalifisert for fase I-delen av studien.
• Minst 2 uker siden sist cellegift, hormonbehandling eller strålebehandling. Toksisitet relatert til tidligere behandling må enten ha gått tilbake til grad 1, eller baseline (unntatt alopecia)
• Pasienten kan få bisfosfonater/denosumab for lindring av benmetastaser
• Hvis pasienten har en historie med hjernemetastaser eller leptomeningeal sykdom, må lesjonene være stabile i minst 3 måneder (som dokumentert ved enten hode-CT eller hjerne-MR)
• Tidligere behandling med bicalutamid er ikke tillatt
• Minst 3 uker fra større operasjon med full restitusjon
• ECOG ytelsesstatus 0-2
• Alder 18 år eller eldre
• Postmenopausal. Bruk av LHRH-agonist tillatt.
• Pasienter må ikke ha en annen, ikke-bryst, aktiv malignitet som krever behandling.
• Effekten av palbociclib på det utviklende menneskelige fosteret ved anbefalt terapeutisk dose er ukjent. Kvinner i fertil alder må godta å bruke adekvat prevensjon (barrieremetode for prevensjon; abstinens). Kvinner må ikke amme mens de studerer.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Evne til å svelge intakte palbociclib-kapsler og bicalutamidtabletter.

• Tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor (ULN indikerer institusjonell øvre normalgrense):

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 10^9/
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • WBC ≥ 3,0 10^9/L
  • Blodplater ≥ 100 10^9/L
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 ULN bortsett fra pasienter med kjent Gilbert syndrom
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 institusjonell ULN
  • Plasmakreatinin ≤ 1,5 ULN eller kreatininclearance > 50 ml/min (beregnet etter Cockcroft-Gault-metoden)
  • QTc-intervall ≤ 470 msek

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkninger fra tidligere behandling til ≤ NCI CTCAEv4.0 grad 1.
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler mot kreft.
• Pasienter som tidligere har fått behandling med en selektiv CDK4/6-hemmer
• Pasienter som tidligere har fått antiandrogenbehandling
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som palbociclib.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, kjent pågående eller aktiv infeksjon, inkludert HIV, aktiv hepatitt B eller C, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi (spesifikt ukontrollert atrieflimmer eller ventrikulær dysrytmi unntatt ventrikulære premature sammentrekninger) , eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Gravide kvinner og kvinner som ammer.
• Pasienter med lang QT-syndrom eller dokumentert familiehistorie med lang QT-syndrom. Pasienter som må forbli på legemidler som forlenger QT-intervallet.
• Palbociclib er et substrat for CYP3A. Forsiktighet bør utvises ved dosering av palbociclib samtidig med CYP3A-induktorer eller -hemmere. Videre bør pasienter som samtidig tar medisiner som er sterke induktorer/hemmere eller substrater for CYP3A4 byttes til alternative medisiner for å minimere potensiell risiko.