Palbociclib i kombination med Bicalutamid til behandling af AR(+) metastatisk brystkræft (MBC)

Inklusionskriterier:

En patient vil være berettiget til androgenreceptorekspressionstest (TRIN 1), hvis følgende kriterier er opfyldt:

• Kvinde
• Patologisk bekræftet invasiv brystkræft
• ER/PR-status (ER eller PR defineret som positiv, hvis ≥1 %; ER/PR er defineret som negativ, hvis <1%):
• Fase I: Patienter kan have ER/PR(-) brystkræft.
• HER2 normal (IHC 0-1; FISK < 2,0)
• Ikke-målbar eller målbar, metastatisk sygdom
• Tilgængeligt væv til AR-test til forskningsformål

En patient vil være berettiget til at deltage i det terapeutiske forsøg (TRIN 2), hvis følgende kriterier er opfyldt:

• Androgenreceptorekspressionstest bekræfter, at patientens tumor er AR (+). AR betragtes som positiv, hvis ≥1 % af cellekernerne er immunreaktive ved brug af Dako-antistoffet (klon AR441). Receptortestning kan udføres på enten primær tumorprøve eller væv fra et metastatisk sted. Lokal test er tilladt for berettigelse, men vil kræve bekræftelse hos MSKCC.
• Der er ingen grænse for antallet af tidligere tilladte kemoterapi- eller endokrine terapiregimer. Patienter med ER(+) AR(+) brystkræft skal have haft mindst 1 tidligere endokrin behandlingslinje for at være berettiget til fase I-delen af ​​forsøget.
• Mindst 2 uger siden sidste cytotoksiske kemoterapi, hormonbehandling eller strålebehandling. Toksicitet relateret til tidligere behandling skal enten være vendt tilbage til grad 1 eller baseline (eksklusive alopeci)
• Patienten kan modtage bisfosfonater/denosumab til lindring af knoglemetastaser
• Hvis patienten har en historie med hjernemetastaser eller leptomeningeal sygdom, skal læsionerne være stabile i mindst 3 måneder (som dokumenteret ved enten hoved-CT eller hjerne-MR)
• Forudgående behandling med bicalutamid vil ikke være tilladt
• Mindst 3 uger fra større operation med fuld restitution
• ECOG ydeevne status 0-2
• Alder 18 år eller derover
• Postmenopausal. Brug af LHRH-agonist tilladt.
• Patienter må ikke have en anden, ikke-bryst, aktiv malignitet, der kræver behandling.
• Effekten af ​​palbociclib på det menneskelige foster under udvikling ved den anbefalede terapeutiske dosis er ukendt. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention (barrieremetode for prævention; abstinens). Kvinder må ikke amme, mens de studerer.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Evne til at sluge intakte palbociclib-kapsler og bicalutamidtabletter.

• Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor (ULN angiver institutionel øvre normalgrænse):

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 10^9/
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • WBC ≥ 3,0 10^9/L
  • Blodplader ≥ 100 10^9/L
  • Total bilirubin ≤ 1,5 ULN undtagen for patienter med kendt Gilbert syndrom
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 institutionel ULN
  • Plasmakreatinin ≤ 1,5 ULN eller kreatininclearance > 50 ml/min (beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden)
  • QTc-interval ≤ 470 msek

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der ikke er kommet sig efter bivirkninger fra tidligere behandling til ≤ NCI CTCAEv4.0 Grad 1.
• Patienter, der modtager andre forsøgsmidler mod kræft.
• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med en selektiv CDK4/6-hæmmer
• Patienter, der tidligere har modtaget anti-androgenbehandling
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som palbociclib.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, kendt igangværende eller aktiv infektion, herunder HIV, aktiv hepatitis B eller C, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi (specifikt, ukontrolleret atrieflimren eller ventrikulær dysrytmi undtagen ventrikulære præmature kontraktioner) , eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Gravide kvinder og kvinder, der ammer.
• Patienter med lang QT-syndrom eller dokumenteret familiehistorie med lang QT-syndrom. Patienter, der skal forblive på medicin, der forlænger QT-intervallet.
• Palbociclib er et substrat for CYP3A. Der bør udvises forsigtighed ved samtidig dosering af palbociclib og CYP3A-inducere eller -hæmmere. Endvidere bør patienter, der samtidig tager medicin, som er stærke inducere/hæmmere eller substrater for CYP3A4, skiftes til alternativ medicin for at minimere enhver potentiel risiko.