Palbociclib in combinatie met bicalutamide voor de behandeling van AR(+) gemetastaseerde borstkanker (MBC)

Inclusiecriteria:

Een patiënt komt in aanmerking voor het testen van de androgeenreceptorexpressie (STAP 1) als aan de volgende criteria wordt voldaan:

• Vrouwelijk
• Pathologisch bevestigde invasieve kanker van de borst
• ER/PR-status (ER of PR gedefinieerd als positief indien ≥1%; ER/PR wordt gedefinieerd als negatief indien <1%):
• Fase I: Patiënten kunnen ER/PR(-) borstkanker hebben.
• HER2 normaal (IHC 0-1; VIS < 2,0)
• Niet-meetbare of meetbare, uitgezaaide ziekte
• Beschikbaar weefsel voor AR-testen voor onderzoeksdoeleinden

Een patiënt komt in aanmerking voor deelname aan de therapeutische studie (STAP 2) als aan de volgende criteria wordt voldaan:

• Androgeenreceptorexpressietesten bevestigen dat de tumor van de patiënt AR (+) is. AR wordt als positief beschouwd als ≥1% van de celkernen immuunreactief is met behulp van het Dako-antilichaam (kloon AR441). Receptortesten kunnen worden uitgevoerd op een primair tumorspecimen of op weefsel van een metastatische plaats. Lokale tests zijn toegestaan ​​om in aanmerking te komen, maar vereisen bevestiging bij MSKCC.
• Er is geen limiet aan het aantal toegestane eerdere chemotherapie- of endocriene therapieregimes. Patiënten met ER(+) AR(+)-borstkanker moeten ten minste 1 eerdere lijn van endocriene therapie hebben gehad om in aanmerking te komen voor het fase I-gedeelte van de studie.
• Minstens 2 weken sinds de laatste cytotoxische chemotherapie, hormonale therapie of radiotherapie. Toxiciteiten gerelateerd aan eerdere therapie moeten zijn teruggekeerd tot graad 1 of baseline (exclusief alopecia)
• De patiënt kan bisfosfonaten/denosumab krijgen voor de palliatie van botmetastasen
• Als de patiënt een voorgeschiedenis heeft van hersenmetastasen of leptomeningeale ziekte, moeten de laesies gedurende ten minste 3 maanden stabiel zijn (zoals gedocumenteerd door CT van het hoofd of MRI van de hersenen).
• Voorafgaande behandeling met bicalutamide is niet toegestaan
• Minstens 3 weken na een grote operatie met volledig herstel
• ECOG-prestatiestatus 0-2
• Leeftijd 18 jaar of ouder
• Postmenopauzaal. Gebruik van LHRH-agonist toegestaan.
• Patiënten mogen geen andere, niet-borstgerelateerde, actieve maligniteit hebben die behandeling vereist.
• De effecten van palbociclib op de zich ontwikkelende menselijke foetus bij de aanbevolen therapeutische dosis zijn niet bekend. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (barrièremethode voor anticonceptie; onthouding). Vrouwen mogen tijdens de studie geen borstvoeding geven.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Mogelijkheid om intacte palbociclib-capsules en bicalutamide-tabletten door te slikken.

• Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd (ULN geeft institutionele bovengrens van normaal aan):

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 10^9/
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • WBC ≥ 3,0 10^9/L
  • Bloedplaatjes ≥ 100 10^9/L
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 ULN behalve voor patiënten met bekend syndroom van Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 institutionele ULN
  • Plasmacreatinine ≤ 1,5 ULN of creatinineklaring > 50 ml/min (berekend volgens de Cockcroft-Gault-methode)
  • QTc-interval ≤ 470 msec

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen van eerdere therapie tot ≤ NCI CTCAEv4.0 Graad 1.
• Patiënten die andere antikankermiddelen in onderzoek krijgen.
• Patiënten die eerder zijn behandeld met een selectieve CDK4/6-remmer
• Patiënten die eerder antiandrogeentherapie hebben gekregen
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als palbociclib.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, bekende aanhoudende of actieve infectie, waaronder HIV, actieve hepatitis B of C, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen (in het bijzonder ongecontroleerde atriale fibrillatie of ventriculaire ritmestoornissen behalve ventriculaire premature contracties) , of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van lang-QT-syndroom of een gedocumenteerde familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom. Patiënten die medicijnen moeten blijven gebruiken die het QT-interval verlengen.
• Palbociclib is een substraat van CYP3A. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige dosering van palbociclib met CYP3A-inductoren of -remmers. Bovendien moeten patiënten die gelijktijdig medicijnen gebruiken die sterke inductoren/remmers of substraten van CYP3A4 zijn, worden overgezet op alternatieve medicijnen om mogelijke risico's te minimaliseren.