Палбоциклиб в комбинации с бикалутамидом для лечения AR(+) метастатического рака молочной железы (MBC)

Критерии включения:

Пациент будет иметь право на тестирование экспрессии рецепторов андрогенов (ШАГ 1), если он соответствует следующим критериям:

• Женский
• Патологически подтвержденный инвазивный рак молочной железы
• Статус ER/PR (ER или PR определяется как положительный, если ≥1%; ER/PR определяется как отрицательный, если <1%):
• Фаза I: пациенты могут иметь ER/PR(-) рак молочной железы.
• HER2 нормальный (IHC 0-1; FISH <2,0)
• Неизмеримое или измеримое метастатическое заболевание
• Доступная ткань для тестирования AR в исследовательских целях

Пациент будет иметь право на участие в терапевтическом испытании (ШАГ 2), если он соответствует следующим критериям:

• Тестирование экспрессии рецептора андрогена подтверждает, что опухоль пациента является AR (+). AR считается положительным, если ≥1% клеточных ядер иммунореактивны с использованием антитела Dako (клон AR441). Тестирование рецепторов может быть выполнено либо на образце первичной опухоли, либо на ткани из места метастазирования. Местное тестирование разрешено для соответствия требованиям, но потребует подтверждения в MSKCC.
• Нет ограничений на количество разрешенных режимов химиотерапии или эндокринной терапии в анамнезе. Пациенты с раком молочной железы ER(+) AR(+) должны иметь по крайней мере 1 предшествующую линию эндокринной терапии, чтобы иметь право на участие в I фазе исследования.
• Не менее 2 недель после последней цитотоксической химиотерапии, гормональной терапии или лучевой терапии. Токсичность, связанная с предшествующей терапией, должна либо вернуться к 1 степени, либо к исходному уровню (за исключением алопеции).
• Пациент может получать бисфосфонаты/деносумаб для паллиативного лечения костных метастазов.
• Если у пациента в анамнезе были метастазы в головной мозг или лептоменингеальное заболевание, поражения должны быть стабильными в течение не менее 3 месяцев (что подтверждается либо КТ головы, либо МРТ головного мозга).
• Предварительное лечение бикалутамидом не допускается.
• Не менее 3 недель после серьезной операции с полным восстановлением
• Состояние производительности ECOG 0-2
• Возраст 18 лет и старше
• Постменопауза. Разрешено использование агониста ЛГРГ.
• У пациентов не должно быть других, не связанных с молочной железой, активных злокачественных новообразований, требующих лечения.
• Влияние палбоциклиба на развивающийся плод человека в рекомендуемой терапевтической дозе неизвестно. Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (барьерный метод контрацепции; воздержание). Женщины не должны кормить грудью во время исследования.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Способность проглатывать неповрежденные капсулы палбоциклиба и таблетки бикалутамида.

• Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже (ВГН указывает установленный верхний предел нормы):

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5·10^9/
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • Лейкоциты ≥ 3,0·10^9/л
  • Тромбоциты ≥ 100 10^9/л
  • Общий билирубин ≤ 1,5 ВГН, за исключением пациентов с установленным синдромом Жильбера
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 ВГН учреждения
  • Креатинин плазмы ≤ 1,5 ВГН или клиренс креатинина > 50 мл/мин (рассчитано по методу Кокрофта-Голта)
  • Интервал QTc ≤ 470 мс

Критерий исключения:

• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений предшествующей терапии до ≤ NCI CTCAEv4.0 Grade 1.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые противораковые препараты.
• Пациенты, ранее получавшие лечение селективным ингибитором CDK4/6.
• Пациенты, ранее получавшие антиандрогенную терапию
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с палбоциклибом.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, известную текущую или активную инфекцию, включая ВИЧ, активный гепатит B или C, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию (в частности, неконтролируемую фибрилляцию предсердий или желудочковые аритмии, за исключением желудочковой экстрасистолии) , или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины и женщины, кормящие грудью.
• Пациенты с синдромом удлиненного интервала QT в анамнезе или документально подтвержденным семейным анамнезом синдрома удлиненного интервала QT. Пациенты, которые должны продолжать принимать препараты, удлиняющие интервал QT.
• Палбоциклиб является субстратом CYP3A. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении палбоциклиба с индукторами или ингибиторами CYP3A. Кроме того, пациенты, одновременно принимающие препараты, являющиеся сильными индукторами/ингибиторами или субстратами CYP3A4, должны быть переведены на альтернативные препараты, чтобы свести к минимуму любой потенциальный риск.