Palbociclib en association avec le bicalutamide pour le traitement du cancer du sein métastatique AR(+) (CSM)

Critère d'intégration:

Un patient sera éligible pour le test d'expression des récepteurs aux androgènes (ÉTAPE 1) si les critères suivants sont remplis :

• Femme
• Cancer invasif du sein confirmé pathologiquement
• Statut ER/PR (ER ou PR défini comme positif si ≥ 1 % ; ER/PR est défini comme négatif si < 1 %) :
• Phase I : Les patientes peuvent avoir un cancer du sein ER/PR(-).
• HER2 normal (IHC 0-1 ; FISH < 2,0)
• Maladie métastatique non mesurable ou mesurable
• Tissu disponible pour les tests AR à des fins de recherche

Un patient sera éligible pour participer à l'essai thérapeutique (ÉTAPE 2) si les critères suivants sont remplis :

• Le test d'expression des récepteurs aux androgènes confirme que la tumeur du patient est AR (+). La RA est considérée comme positive si ≥ 1 % des noyaux cellulaires sont immunoréactifs en utilisant l'anticorps Dako (clone AR441). Le test des récepteurs peut être effectué sur un échantillon de tumeur primaire ou sur un tissu provenant d'un site métastatique. Les tests locaux sont autorisés pour l'éligibilité mais nécessiteront une confirmation au MSKCC.
• Il n'y a pas de limite au nombre de traitements antérieurs de chimiothérapie ou d'hormonothérapie autorisés. Les patientes atteintes d'un cancer du sein ER(+) AR(+) doivent avoir eu au moins 1 traitement endocrinien antérieur pour être éligibles à la phase I de l'essai.
• Au moins 2 semaines depuis la dernière chimiothérapie cytotoxique, hormonothérapie ou radiothérapie. Les toxicités liées à un traitement antérieur doivent soit être revenues au grade 1, soit au niveau de référence (à l'exclusion de l'alopécie)
• Le patient peut recevoir des bisphosphonates/denosumab pour la palliation des métastases osseuses
• Si le patient a des antécédents de métastases cérébrales ou de maladie leptoméningée, les lésions doivent être stables pendant au moins 3 mois (comme documenté par un scanner crânien ou une IRM cérébrale)
• Un traitement préalable par le bicalutamide ne sera pas autorisé
• Au moins 3 semaines après une intervention chirurgicale majeure avec récupération complète
• Statut de performance ECOG 0-2
• 18 ans ou plus
• Postménopause. Utilisation d'agoniste de la LHRH autorisée.
• Les patientes ne doivent pas avoir d'autre tumeur maligne active, non mammaire, nécessitant un traitement.
• Les effets du palbociclib sur le fœtus humain en développement à la dose thérapeutique recommandée ne sont pas connus. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode barrière de contrôle des naissances ; abstinence). Les femmes ne doivent pas allaiter pendant l'étude.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Capacité à avaler des gélules de palbociclib et des comprimés de bicalutamide intacts.

• Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous (LSN indique la limite supérieure institutionnelle de la normale) :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 10^9/
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  • GB ≥ 3,0 10^9/L
  • Plaquettes ≥ 100 10^9/L
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 LSN sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert connu
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 LSN institutionnel
  • Créatinine plasmatique ≤ 1,5 LSN ou clairance de la créatinine > 50 ml/min (calculée par la méthode Cockcroft-Gault)
  • Intervalle QTc ≤ 470 ms

Critère d'exclusion:

• Patients qui ne se sont pas remis des effets indésirables d'un traitement antérieur jusqu'à un grade ≤ NCI CTCAEv4.0 1.
• Patients recevant tout autre agent anticancéreux expérimental.
• Patients ayant reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur sélectif de CDK4/6
• Patients ayant déjà reçu un traitement anti-androgène
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au palbociclib.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active connue, y compris le VIH, l'hépatite B ou C active, l'insuffisance cardiaque congestive symptomatique, l'angine de poitrine instable, l'arythmie cardiaque (en particulier, la fibrillation auriculaire non contrôlée ou les arythmies ventriculaires à l'exception des contractions ventriculaires prématurées) , ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Femmes enceintes et femmes qui allaitent.
• Patients ayant des antécédents de syndrome du QT long ou des antécédents familiaux documentés de syndrome du QT long. Les patients qui doivent continuer à prendre des médicaments qui allongent l'intervalle QT.
• Le palbociclib est un substrat du CYP3A. La prudence s'impose lors de l'administration concomitante de palbociclib et d'inducteurs ou d'inhibiteurs du CYP3A. De plus, les patients qui prennent simultanément des médicaments qui sont de puissants inducteurs/inhibiteurs ou substrats du CYP3A4 doivent être remplacés par d'autres médicaments afin de minimiser tout risque potentiel.