Palbociclib in combinazione con bicalutamide per il trattamento del carcinoma mammario metastatico AR(+) (MBC)

Criterio di inclusione:

Un paziente sarà idoneo per il test di espressione del recettore degli androgeni (STEP 1) se sono soddisfatti i seguenti criteri:

• Femmina
• Carcinoma invasivo della mammella patologicamente confermato
• Stato ER/PR (ER o PR definito come positivo se ≥1%; ER/PR è definito come negativo se <1%):
• Fase I: i pazienti possono avere un cancro al seno ER/PR(-).
• HER2 normale (IHC 0-1; FISH < 2,0)
• Malattia metastatica non misurabile o misurabile
• Tessuto disponibile per test AR a scopo di ricerca

Un paziente sarà idoneo per la partecipazione alla sperimentazione terapeutica (STEP 2) se sono soddisfatti i seguenti criteri:

• Il test di espressione del recettore degli androgeni conferma che il tumore del paziente è AR (+). L'AR è considerato positivo se ≥1% dei nuclei cellulari è immunoreattivo utilizzando l'anticorpo Dako (clone AR441). Il test del recettore può essere eseguito su un campione di tumore primario o su tessuto proveniente da un sito metastatico. I test locali sono consentiti per l'idoneità ma richiederanno conferma presso MSKCC.
• Non vi è alcun limite al numero di precedenti regimi di chemioterapia o di terapia endocrina consentiti. Le pazienti con carcinoma mammario ER(+) AR(+) devono aver avuto almeno 1 precedente linea di terapia endocrina per essere ammissibili per la parte di fase I dello studio.
• Almeno 2 settimane dall'ultima chemioterapia citotossica, terapia ormonale o radioterapia. Le tossicità correlate alla terapia precedente devono essere tornate al grado 1 o al basale (esclusa l'alopecia)
• Il paziente può ricevere bifosfonati/denosumab per la palliazione delle metastasi ossee
• Se il paziente ha una storia di metastasi cerebrali o malattia leptomeningea, le lesioni devono essere stabili per almeno 3 mesi (come documentato dalla TC della testa o dalla risonanza magnetica cerebrale)
• Il precedente trattamento con bicalutamide non sarà consentito
• Almeno 3 settimane dall'intervento chirurgico maggiore con pieno recupero
• Performance status ECOG 0-2
• Età 18 anni o superiore
• Postmenopausa. È consentito l'uso di agonisti LHRH.
• I pazienti non devono avere un altro tumore maligno attivo, non mammario, che richieda un trattamento.
• Gli effetti di palbociclib sul feto umano in via di sviluppo alla dose terapeutica raccomandata non sono noti. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di barriera del controllo delle nascite; astinenza). Le donne non devono allattare durante lo studio.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Capacità di deglutire capsule di palbociclib intatte e compresse di bicalutamide.

• Adeguata funzione degli organi e del midollo come definita di seguito (ULN indica il limite superiore istituzionale della norma):

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 10^9/
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • GB ≥ 3,0 10^9/L
  • Piastrine ≥ 100 10^9/L
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 ULN ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert nota
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 ULN istituzionale
  • Creatinina plasmatica ≤ 1,5 ULN o clearance della creatinina > 50 mL/min (calcolata con il metodo Cockcroft-Gault)
  • Intervallo QTc ≤ 470 msec

Criteri di esclusione:

• Pazienti che non si sono ripresi dagli eventi avversi della terapia precedente a ≤ NCI CTCAEv4.0 Grado 1.
• Pazienti che ricevono altri agenti antitumorali sperimentali.
• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore selettivo di CDK4/6
• Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia antiandrogena
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a palbociclib.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione nota in corso o attiva, incluso HIV, epatite attiva B o C, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca (in particolare, fibrillazione atriale incontrollata o aritmie ventricolari eccetto contrazioni premature ventricolari) , o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio.
• Donne incinte e donne che allattano.
• Pazienti con una storia di sindrome del QT lungo o storia familiare documentata di sindrome del QT lungo. Pazienti che devono continuare ad assumere farmaci che prolungano l'intervallo QT.
• Palbociclib è un substrato del CYP3A. Si deve usare cautela quando si somministra palbociclib in concomitanza con induttori o inibitori del CYP3A. Inoltre, i pazienti che assumono farmaci concomitanti che sono forti induttori/inibitori o substrati del CYP3A4 devono passare a farmaci alternativi per ridurre al minimo qualsiasi rischio potenziale.