Palbociclib en combinación con bicalutamida para el tratamiento del cáncer de mama metastásico AR(+) (MBC)

Criterios de inclusión:

Un paciente será elegible para la prueba de expresión del receptor de andrógenos (PASO 1) si se cumplen los siguientes criterios:

• Femenino
• Cáncer invasivo de mama confirmado patológicamente
• Estado de ER/PR (ER o PR definido como positivo si ≥1%; ER/PR se define como negativo si <1%):
• Fase I: los pacientes pueden tener cáncer de mama ER/PR(-).
• HER2 normal (IHC 0-1; FISH < 2,0)
• Enfermedad metastásica no medible o medible
• Tejido disponible para pruebas de RA con fines de investigación

Un paciente será elegible para participar en el ensayo terapéutico (PASO 2) si se cumplen los siguientes criterios:

• Las pruebas de expresión del receptor de andrógenos confirman que el tumor del paciente es AR (+). AR se considera positivo si ≥1% de los núcleos celulares son inmunorreactivos con el anticuerpo Dako (clon AR441). Las pruebas de receptores se pueden realizar en una muestra de tumor primario o en tejido de un sitio metastásico. Las pruebas locales están permitidas para determinar la elegibilidad, pero requerirán confirmación en MSKCC.
• No hay límite para la cantidad de regímenes de quimioterapia o terapia endocrina anteriores permitidos. Los pacientes con cáncer de mama ER(+) AR(+) deben haber tenido al menos 1 línea previa de terapia endocrina para ser elegibles para la parte de la fase I del ensayo.
• Al menos 2 semanas desde la última quimioterapia citotóxica, terapia hormonal o radioterapia. Las toxicidades relacionadas con la terapia anterior deben haber regresado al grado 1 o al valor inicial (excluyendo la alopecia)
• El paciente puede recibir bisfosfonatos/denosumab para paliar metástasis óseas
• Si el paciente tiene antecedentes de metástasis cerebrales o enfermedad leptomeníngea, las lesiones deben permanecer estables durante al menos 3 meses (según lo documentado por una tomografía computarizada de la cabeza o una resonancia magnética del cerebro)
• No se permitirá el tratamiento previo con bicalutamida
• Al menos 3 semanas desde la cirugía mayor con recuperación completa
• Estado funcional ECOG 0-2
• 18 años o más
• posmenopáusica. Se permite el uso de agonistas de LHRH.
• Los pacientes no deben tener otra neoplasia maligna activa que no sea de mama que requiera tratamiento.
• Se desconocen los efectos de palbociclib en el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada. Las mujeres en edad fértil deben acceder a utilizar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo de barrera; abstinencia). Las mujeres no deben amamantar mientras están en estudio.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Capacidad para tragar cápsulas intactas de palbociclib y tabletas de bicalutamida.

• Función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación (ULN indica el límite superior normal institucional):

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 10^9/
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • GB ≥ 3,0 10^9/L
  • Plaquetas ≥ 100 10^9/L
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 LSN excepto en pacientes con síndrome de Gilbert conocido
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 ULN institucional
  • Creatinina plasmática ≤ 1,5 LSN o aclaramiento de creatinina > 50 ml/min (calculado mediante el método de Cockcroft-Gault)
  • Intervalo QTc ≤ 470 ms

Criterio de exclusión:

• Pacientes que no se han recuperado de los eventos adversos de la terapia anterior a ≤ NCI CTCAEv4.0 Grado 1.
• Pacientes que reciben cualquier otro agente anticancerígeno en investigación.
• Pacientes que han recibido tratamiento previo con un inhibidor selectivo de CDK4/6
• Pacientes que han recibido terapia antiandrógena previa
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a palbociclib.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección conocida en curso o activa, como VIH, hepatitis B o C activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca (específicamente, fibrilación auricular no controlada o arritmias ventriculares, excepto contracciones ventriculares prematuras) , o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Mujeres embarazadas y mujeres que están amamantando.
• Pacientes con antecedentes de síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares documentados de síndrome de QT prolongado. Pacientes que deben permanecer con medicamentos que prolongan el intervalo QT.
• Palbociclib es un sustrato de CYP3A. Se debe tener precaución cuando se administre palbociclib simultáneamente con inductores o inhibidores de CYP3A. Además, los pacientes que toman medicamentos concurrentes que son fuertes inductores/inhibidores o sustratos de CYP3A4 deben cambiar a medicamentos alternativos para minimizar cualquier riesgo potencial.